Mathematical and Numerical Modeling of Cardiomyocytes Derived from Human Pluripotent Stem Cells with Application to Timothy Syndrome
La modellazione matematica in elettrofisiologia cardiaca è diventata uno strumento essenziale per lo studio di patologie complesse del cuore. In questa tesi, è stato sviluppato un modello computazionale per cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC-CM), con un focus sulla Sindrome di Timothy (TS). Il lavoro integra una nuova formulazione della corrente del calcio di tipo L (ICaL) nel modello Paci 2020, utilizzando un approccio markoviano per descrivere in modo più accurato i meccanismi di inattivazione e la ripolarizzazione alterata causata dalla mutazione TS.
Il modello risultante è un sistema dinamico complesso, composto da 28 equazioni differenziali ordinarie (ODE) non lineari e stiff, che richiedono l’uso di risolutori numerici avanzati come ode15s, basato sui metodi di backward differentiation formula (BDF) di ordine da 1 a 5. Successivamente, il modello è stato ottimizzato utilizzando dati sperimentali di patch-clamp e validato confrontando le sue previsioni con i dati ottenuti da hiPSC-CM mutati per simulare le anomalie elettrofisiologiche tipiche della Sindrome di Timothy. L’ottimizzazione è stata condotta su 14 parametri chiave, utilizzando la funzione fminsearch di MATLAB su una workstation Linux. Un aspetto cruciale del processo di validazione è stata l’analisi di sensibilità, che ha evidenziato i parametri più critici e valutato la robustezza delle simulazioni. Rispetto ai modelli precedenti, questa versione offre una maggiore precisione nella simulazione delle dinamiche del potenziale d’azione e delle correnti ioniche, in particolare riguardo alle disfunzioni del canale del calcio.
I risultati dimostrano l’efficacia di questo approccio nello studio delle malattie cardiache genetiche, aprendo la strada a nuove applicazioni nella medicina personalizzata e nelle terapie cardiache. Le ricerche future si concentreranno sull’estensione del modello a simulazioni tridimensionali e a scenari più complessi.
Mathematical modeling in cardiac electrophysiology has become an essential tool for studying complex heart pathologies. In this thesis, a computational model for cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSC-CMs) was developed, with a focus on Timothy Syndrome (TS). The work integrates a new formulation of the L-type calcium current (ICaL) into the Paci 2020 model, using a Markovian approach to more accurately describe the mechanisms of inactivation and altered repolarization caused by the TS mutation.
The resulting model is a complex dynamic system, consisting of 28 nonlinear and stiff ordinary differential equations (ODEs), which require the use of advanced numerical solvers like ode15s, based on backward differentiation formula (BDF) methods of orders from 1 to 5. Subsequently, the model was optimized using experimental patch-clamp data and validated by comparing its predictions with data obtained from mutated hiPSC-CMs to simulate the typical electrophysiological abnormalities of Timothy Syndrome. The optimization was performed on 14 key parameters, employing MATLAB's fminsearch function on a Linux workstation. A crucial aspect of the validation process was sensitivity analysis, which identified the most critical parameters and assessed the robustness of the simulations. Compared to previous models, this version offers greater accuracy in simulating action potential dynamics and ionic currents, particularly concerning calcium channel dysfunctions.
The results demonstrate the effectiveness of this approach in studying genetic heart diseases, paving the way for new applications in personalized medicine and cardiac therapies. Future research will focus on extending the model to three-dimensional simulations and more complex scenarios