Brain rhythms and digital twins capture biomarker positivity and memory performance in mild cognitive impairment
Il Mild Cognitive Impairment (MCI) è una patologia eterogenea, caratterizzata da
molteplici profili neuropsicologici. La positività ai biomarcatori della malattia di
Alzheimer (AD), come l'amiloide β e la tau, complica il quadro clinico degli MCI e il
potere predittivo di questi biomarcatori risulta tuttora inefficiente. Data la sua elevata
eterogeneità, la caratterizzazione degli MCI rimane un'esigenza clinica critica.
L'obiettivo principale di questo studio è integrare le informazioni derivate
dall’elettroencefalografia ad alta risoluzione (HD-EEG) con una nuova tecnologia di
creazione di gemelli digitali dei pazienti, per eseguire una caratterizzazione
multiparametrica degli MCI, testare la sua sensibilità alla positività dei biomarcatori
(MCI+ e MCI-) e catturare in modo più efficiente le loro prestazioni cognitive.
A differenza delle tradizionali analisi EEG incentrate sui segnali a livello degli elettrodi,
il nostro approccio si è basato sulle sorgenti elettrofisiologiche estratte dalle regioni
cerebrali raggruppate in reti funzionali. L'area sotto la curva (AUC) e l'ampiezza del picco
(PA) sono state calcolate per descrivere le frequenze in ciascuna regione cerebrale. Le
informazioni derivate dai dati HD-EEG sono state arricchite dalla ricostruzione dei
gemelli digitali dei pazienti. Questi gemelli digitali possono essere ricostruiti grazie a una
recente tecnologia, il “The Virtual Brain” (TVB), che combina modelli mesoscopici di
dinamica neurale con dati strutturali di risonanza magnetica per creare un “avatar”
cerebrale e simulare dinamiche cerebrali su larga scala. Tra questi modelli mesoscopici
abbiamo scelto il Wong-Wang, che permette di derivare l'eccitazione e l'inibizione in
modo soggetto specifico (E/I, cioè glutammato e GABA), modellizzando l'attività
cellulare mediata dai recettori NMDA e GABA. Estraendo dal TVB i parametri E/I
personalizzati, è stato possibile indagare l'associazione tra i neurotrasmettitori e i ritmi
cerebrali, precedentemente non valutabile in modo non invasivo. Le regressioni tra i
parametri EEG e TVB e i test neuropsicologici di memoria episodica verbale sono state
utilizzate per quantificare la capacità di questa caratterizzazione multiparametrica di
catturare la memoria degli MCI.
L'AUC ha rivelato una maggiore sensibilità rispetto al PA nel catturare la gerarchia delle
bande di frequenza all'interno delle diverse reti, soprattutto alle frequenze più elevate
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(beta e gamma). Sia AUC che PA hanno confermato delta come banda predominante, in
particolare nelle regioni limbiche. In linea con la condizione di riposo delle nostre
acquisizioni, alfa è stata la seconda banda osservata, predominante nelle regioni occipitali
e di conseguenza nella rete visiva. È interessante notare come sia AUC che PA hanno
confermato l'efficacia della banda alfa nel distinguere MCI+ da MCI-. Sono state
riscontrate correlazioni tra le bande di frequenza e i parametri derivati dal TVB, tra alfa
e NMDA nella default mode network, gamma e GABA nella rete somatomotoria e beta
ed eccitazione ricorrente nella rete frontoparietale. Inoltre, la combinazione di ritmi
cerebrali e parametri TVB ha spiegato in modo significativo fino al 60% della varianza
della memoria.
Nel complesso, i nostri risultati forniscono una nuova visione dell'attività ritmica
cerebrale dei pazienti, essendo sensibili alla positività dei biomarcatori e rivelando
l'impatto della β amiloide sull’intensità della banda alfa. Ricostruendo i gemelli digitali
dei pazienti MCI, siamo stati in grado di esplorare in modo non invasivo il ruolo del
glutammato e del GABA nella modulazione dei ritmi cerebrali. La caratterizzazione
multiparametrica ottenuta da questo studio cattura efficacemente l'eterogeneità
neuropsicologica degli MCI, aprendo nuove prospettive a trattamenti personalizzati più
efficaci.
Mild Cognitive Impairment (MCI) is a highly heterogeneous condition, which covers a
wide spectrum of cognitive and functional impairment, with multiple neuropsychological
profiles. Positivity to Alzheimer’s disease (AD) hallmarks, such as amyloid β and tau,
complicates MCI picture, and even if these biomarkers are currently used in clinics to
monitor cognitive worsening, their predictive power is still flawed. Given its high
heterogeneity, MCI characterization remains a critical clinical need.
The main aim of this study is to integrate high-density electroencephalography (HDEEG) derived information with a novel digital twin technology to perform a
multiparametric characterization of MCI, test its sensitivity to biomarkers positivity in
patients (MCI+ and MCI-) and capture more efficiently their cognitive performance.
Unlike traditional EEG analyses focused on electrode-level signals, our approach was
based on the electrophysiological sources extracted from brain regions then grouped into
functional networks. Area under the curve (AUC) and peak amplitude (PA) were
computed to describe frequency power in each brain region. The information derived
from HD-EEG data has been further enriched by the reconstruction of digital twins of
patients, to better understand personalized brain dynamics. Digital twins can be
reconstructed thanks to a recent technology, the virtual brain (TVB) modelling, which
combines mesoscopic models of neural dynamics with structural MRI data to create a
brain “avatar”, made of nodes (brain areas) and edges (axonal bundles derived with
tractography), essential to simulate large-scale brain dynamics. Between these
mesoscopic models, we chose the Wong-Wang, which allows to estimate subject-specific
network excitation and inhibition (E/I, i.e., glutamate and GABA) by modelling NMDA
and GABA receptor-mediated cellular activity. Extracting from TVB the personalized E/I
parameters, we explore the association between neurotransmitters (i.e., glutamate and
GABA) and brain rhythms, which cannot be easily assessed and non-invasively in the
human brain before. Backward regressions between EEG and TVB parameters and verbal
episodic memory neuropsychological tests were used to quantify the ability of this
multiparametric characterization to capture MCI memory performance.
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AUC revealed a higher sensitivity in capturing the hierarchy of frequency bands within
different networks, while PA flatten variations at higher frequency ranges (beta and
gamma). Both AUC and PA confirmed delta as the predominant band in our MCI
population, with AUC highlighting an increase of delta activity in the limbic regions. In
line with the resting-state condition, alpha was the second band observed, predominant in
the occipital regions and consequently in the visual network. Interestingly, both AUC and
PA confirmed alpha band effectiveness in distinguish MCI+ from MCI-. Positive
correlations between frequency bands and TVB-derived parameters were found between
alpha and NMDA in the default mode network, gamma and GABA in the somatomotor
network and beta and recurrent excitation in the frontoparietal network. Further, the
combination of brain rhythms and TVB parameters significantly explained up to 60% of
memory performance variance.
Overall, our findings reveal new insight into patient brain rhythmic activity, being
sensitive to biomarkers positivity in MCI and enhancing the impact of Aβ burden on alpha
band power in brain networks. Taking advantage of digital twins reconstruction, we
explore non-invasively the correlation between neurotransmitters and oscillatory activity,
supporting the role of glutamate and GABA in modulating brain rhythms. The
multiparametric characterization obtained from this study effectively captures the MCI
neuropsychological heterogeneity, paving the way for more effective personalized
treatments.