Implicazioni cliniche delle interazioni genotipo-specifiche tra Papillomavirus umano (HPV) 16 e altri genotipi ad alto rischio (HR-HPV) nelle lesioni displastiche della cervice uterina.

Cervical cancer is currently the fourth most common tumor in women worldwide, with a mean incidence of 570 000 cases per year. Although persistent cervical infection by a High Risk Human Papillomavirus (HR-HPV) genotype is necessary for carcinogenesis, the natural history of the HPV-induced cervical lesions suggests that several other factors could influence the tumor progression sustained by the virus. Multiple infections by High Risk Papillomavirus, in particular, are found in the 20-56% of cases of cervical dysplasia. To date, recent studies show heterogenous results on the role that multiple infections might play in the natural history of HPV-induced cervical lesions. Nonetheless, it is important to define their potential clinical implications in order to understand the real efficacy of actual vaccination and screening programs and to provide new risk stratification tools. Therefore, the aim of this study is to evaluate the clinical consequences of coinfection between HPV 16 and other High Risk HPVs among women with a histological diagnosis of CIN or invasive cervical cancer. A total of 2985 women, with a diagnosis of either CIN or cancer (<IB) on cervical or cone biopsy were included. HPV genotypes were identified using the INNO-LiPA HPV genotyping assay, version EXTRA on cervical scraping. In the overall population HPV16 interacted positively with HPV18 (RR= 1.98,95% CI 1.5-2.61) and negatively with HPV33, 51, 52, 66, in log linear analysis. There was an excess of CIN3 diagnoses among subjects coinfected with HPV16 and HPV18 or HPV52, although the absolute number of cases was relatively small. In a logistic model, the odds ratio of CIN3+ associated with coinfection of HPV16 and HPV18 (OR= 3.76,95% CI 2.5-5.67, p= 0.004 compared to single HPV16) or HPV52 (OR=3.63, 95% CI 2.6-5.1, p= 0.009 compared to single HPV) were higher than those associated with single HPV 16 infections. Finally, multiple infections had no effect on residual disease and did not influence the recurrence of high grade CIN during a median follow-up of 25 months (IR 17-41). In conclusion, HPV16 interacted positively with HPV18 and negatively with HPV33, 51, 52, 66 supporting the notion that HPV16 interacts mostly negatively with other HR-HPVs in CIN lesions.

Il tumore della cervice uterina rappresenta attualmente il quarto tumore femminile più frequente a livello globale, presentando un’incidenza media di 570 000 nuovi casi all’anno. Nonostante il presupposto fondamentale per lo sviluppo neoplastico sia l’infezione persistente di un genotipo ad alto rischio del Papillomavirus umano (HR-HPV), la storia naturale delle lesioni cervicali HPV-indotte suggerisce come numerosi altri fattori possano influenzare la trasformazione cellulare sostenuta dal virus. In particolare, attuale oggetto di numerosi studi sono le infezioni simultanee di più genotipi di Papillomavirus umano, riscontrabili nel 26-50% delle displasie cervicali. Ad oggi, in letteratura emergono risultati contrastanti sul ruolo che esse possono rivestire nella storia naturale delle lesioni cervicali HPV-indotte. Tuttavia, risulta necessario definirne le potenziali implicazioni cliniche, al fine di meglio comprendere l’efficacia dei programmi vaccinali e di screening, e di fornire ulteriori parametri di stratificazione del rischio. Pertanto, obiettivo di questo studio è la valutazione dell’impatto clinico delle coinfezioni tra HPV16 e gli altri genotipi di Papillomavirus umano ad alto rischio (HR-HPV) nelle pazienti con displasia cervicale. Lo studio è stato condotto su un numero totale di 2985 pazienti con diagnosi istologica di displasia (CIN) o carcinoma cervicale (stadio <1B della classificazione FIGO), effettuata su campioni bioptici o coni di escissione. I genotipi virali sono stati identificati con la metodica INNO-LiPA HPV genotyping assay, versione EXTRA, a partire da campioni citologici cervicali. I risultati di questo studio riportano come, in un’analisi log-lineare, HPV16 abbia interagito positivamente con HPV18 (RR=1.98, 95% IC=1.5-2.61), e negativamente con HPV33, 51, 52, 66. Inoltre, si è osservato un numero maggiore di displasie severe (CIN3) nelle pazienti con coinfezione tra HPV16 e HPV18 e tra HPV16 e HPV52, nonostante l’esiguità di risultati in termini assoluti. In un modello logistico, l’Odds Ratio (OR) di associazione tra lesioni cervicali di alto grado (CIN3+) e le coinfezioni HPV16/18 (OR=3.76, 95% IC=2.5-5.67, p=0.004 in confronto all’infezione singola di HPV16) e HPV16/52 (OR=3.63, 95% IC=2.6-5.1, p=0.009 in confronto all’infezione singola di HPV16) è risultato significativamente maggiore rispetto a quello di associazione con le infezioni singole di HPV16. Infine, non si è rilevato alcun effetto delle infezioni multiple né sulla malattia residua, né sul tasso di recidiva delle displasie cervicali di alto grado, nel periodo di follow-up medio di 25 mesi (IR=17-41 mesi) delle pazienti trattate. In conclusione, HPV16 ha mostrato un’interazione positiva con HPV18 e negativa con HPV33, 51, 52, 66, in conformità con l’ipotesi per cui HPV16 interagisca per lo più negativamente con gli altri genotipi virali ad alto rischio nelle lesioni cervicali displastiche. Infine, nei casi di coinfezione HPV16/18 e HPV16/52 si è osservato un numero maggiore di lesioni cervicali di alto grado, CIN3+, nonostante l’esiguità di prevalenza complessiva delle lesioni riscontrate.