Spectrum of germline mutations in adults with myeloid neoplasia

INTRODUCTION AND RATIONALE: The WHO formally recognized myeloid neoplasms (MN) with germline predisposition in 2016, dividing them into categories based on presence or absence of other findings. Faced with these new diagnoses and with growing evidence of their clinical relevance, physicians nevertheless lack standardized guidance on prevalence and optimal screening practices. In this study, we analyzed a population of adults with cytopenia and bone marrow (BM) hypocellularity to characterize the spectrum of MN-associated germline mutations, to estimate their prevalence and to identify clinical correlates that may inform screening for underlying germline mutation. METHODS: Adult patients referred to our center with evidence of cytopenia and age-adjusted hypocellular bone marrow were included in the study. Variants appearing in near-heterozygous or near-homozygous allele frequencies (VAF) in both CD15+ granulocytes and T lymphocytes by next-generation sequencing (NGS) were classified as germline, and their pathogenicity was inferred using ACMG-AMP criteria. RESULTS: 173 patients were recruited, with a median age of 49, a median BM cellularity of 30%, and most with diagnoses of myelodysplastic syndrome (MDS, 38% of patients), idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS, 38%) or bone marrow failure (BMF, 10%). 21 (12%) were found to have MN-associated germline mutations, including in DDX41, RUNX1 and GATA2 and in genes causing inherited BMF syndromes, telomere biology disorders (TBD) and RASopathies. DISCUSSION: The distribution of MN-causative germline mutations within the study cohort points to the value of hypocellular BM and young age as risk factors for such mutations and as a potential basis for screening. Future research expanding the screening for germline mutations to all adults suspected of myeloid neoplasm will allow estimation of the true prevalence of these disorders and identification of additional clinical indicators that may inform screening for mutations.

Spettro delle mutazioni germline in pazienti adulti con neoplasia mieloide INTRODUZIONE E RAZIONALE: Nel 2016 l’OMS ha formalmente riconosciuto le neoplasie mieloidi (NM) con predisposizione germline, dividendole in categorie sulla base della presenza o l’assenza di altri reperti. Nonostante l’evidenza crescente della rilevanza di tali diagnosi, mancano indicazioni sulla prevalenza e sulle procedure e modalità di screening ottimali. In questo studio, abbiamo analizzato una popolazione di pazienti adulti con citopenia ed ipocellularità midollare, con l’obiettivo di caratterizzare lo spettro di mutazioni germline NM-associate, stimare le loro prevalenza e identificare indicatori di una mutazione germline sottostante. METODI: Sono stati inclusi pazienti adulti afferiti al nostro Centro con evidenza di citopenia ed ipocellularità midollare corretta per età. Varianti presenti con frequenza allelica (VAF) quasi- eterozigote o quasi-omozigote in granulociti CD15+ e linfociti T tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) sono state considerate germline, e la loro patogenicità è state dedotta usando i criteri ACMG-AMG. RISULTATI: Sono stati inclusi 173 pazienti, con un’età mediana di 49, una cellularità midollare mediana del 30%, e la maggior parte con diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS, 38% di pazienti), citopenia idiopatica di incerto significato (ICUS, 38%) o insufficienza midollare (BMF, 10%). 21 pazienti (12%) hanno dimostrato mutazioni germline MN-associate, in DDX41, RUNX1 e GATA2 ed in geni responsabili per sindromi di BMF ereditarie, telomeropatie (TBD) e RASopatie. DISCUSSIONE: L’arricchimento di mutazioni germline predisponenti a MN nella popolazione in studio suggerisce il valore di ipocellularità midollare e giovane età come fattori di rischio per tali mutazioni e come potenziali indicatori utili per lo screening. L’estensione dell’analisi di mutazioni germline a tutta la popolazione di pazienti adulti con sospetta neoplasia mieloide consentirà di stimare la prevalenza reale di queste condizioni e di identificare robusti indicatori clinici che sostengano l’indicazione allo screening.