RISPOSTA COMPLETA NELL’AMILOIDOSI AL Indicatori di risposta ematologica profonda nell’amiloidosi AL: la risposta completa rimane l’obiettivo della terapia

In AL amyloidosis complete response (aCR) is defined as negative serum and urine immunofixation with normalized free light chain ratio (FLCR). However, achievement of low levels of involved FLC (iFLC) or difference between iFLC and uninvolved FLC (dFLC) are also relevant endpoints for treatment. We divided 434 consecutive patients with AL amyloidosis into 5 groups according to response 6 months after treatment initiation: aCR, iFLC <20 mg/L, normalized-iFLC, dFLC <10 mg/L, and normalized FLC ratio. Overall survival (OS) was similar (median not reached) in patients in aCR and in those who reached iFLC <20 mg/L, while it was inferior in all other groups (medians ranging from 79 to 91 months). Time to next therapy or death (TNTD) was longer in subjects attaining aCR (median 69 months) than in subjects reaching any FLC endpoint (medians ranging from 18 to 39 months). The ability of discriminating patients who survived more than 2 years was greater for current definition of aCR (c-statistic 0.661) compared to combination of negative serum and urine immunofixation with any low-FLC endpoint (c-statistic from 0.628 to 0.635). Complete response predicts best outcomes in AL amyloidosis and should be the goal of therapy if tolerability allows.

L’amiloidosi da catene leggere immunoglobuliniche (AL) è una patologia da alterata conformazione proteica, in cui una proteina monoclonale, prodotta da un clone plasmacellulare di solito di piccole dimensioni, determina un danno funzionale e strutturale degli organi coinvolti. L’obiettivo primario della terapia è ridurre la produzione della catena leggere tossica tramite una chemioterapia diretta contro il clone. Questo risultato si associa ad un miglioramento della disfunzione d’organo e si traduce in un vantaggio di sopravvivenza. La valutazione della risposta ematologica si basa su criteri validati che identificano 4 classi di risposta: la risposta completa (CR), definita dall’assenza di componenti monoclonali all’immunofissazione sierica ed urinaria e dalla normalizzazione del rapporto delle catene leggere libere circolanti (FLC), la risposta parziale molto buona, definita da una differenza tra le catene leggere coinvolte (iFLC) e le non coinvolte (dFLC) inferiore a 40 mg/L, la risposta parziale definita da una riduzione del 50% della dFLC e nessuna risposta. L’ottenimento della CR si associa al massimo vantaggio in termini di sopravvivenza. Diversi recenti studi hanno valutato possibili definizioni alternative di CR, basati su profonde riduzioni d’iFLC o di dFLC e gli attuali criteri di risposta sono stati messi in discussione. Scopo di questa tesi è valutare le possibili differenze di sopravvivenza tra i pazienti che ottengono una CR in accordo con la definizione validata in uso, rispetto a coloro che ottengono diversi livelli di riduzione delle FLC ma non la CR. La popolazione in studio comprende 434 pazienti consecutivi con amiloidosi AL, non precedentemente trattati, suddivisi in 5 gruppi in base alla risposta a 6 mesi dopo l’inizio del trattamento: (1) pazienti in CR; (2) pazienti che ottengono un’iFLC<20 mg/L, (3) pazienti che raggiungono una normalizzazione dell’iFLC, (4) coloro che ottengono una dFLC<10 mg/L e (5) pazienti che ottengono una normalizzazione del rapporto delle FLC. Non sono state osservate differenze significative per quanto riguarda le principali caratteristiche cliniche dei diversi gruppi. I pazienti che hanno raggiunto una CR hanno presentato un significativo vantaggio di sopravvivenza rispetto a tutti i gruppi eccetto coloro che hanno ottenuto un’iFLC<20 mg/L. Tuttavia, è stato osservato un significativo vantaggio del gruppo CR per quanto riguarda il tempo libero da malattia dopo la prima linea rispetto a tutti i gruppi di risposta. Inoltre, nel sottogruppo di pazienti in CR, ottenere una profonda riduzione dell’iFLC o della dFLC non si è associato ad un miglioramento sia della sopravvivenza che del tempo all’inizio di una seconda linea. In conclusione, la risposta ematologica completa definita secondo gli attuali criteri validati resta il migliore obiettivo della terapia dei pazienti affetti da amiloidosi AL, qualora le condizioni cliniche e la tollerabilità lo permettano e si associa alla più lunga sopravvivenza globale ed al più lungo tempo libero da malattia. I pazienti che raggiungono una profonda riduzione dell’iFLC (<20 mg/L) hanno una sopravvivenza globale sovrapponibile ai pazienti che ottengono una CR e questo potrebbe suggerire l’importanza di considerare questo parametro per la valutazione della risposta. Il ruolo di nuove metodiche per la valutazione della malattia minima residua a livello midollare o tramite spettrometria di massa su siero e urine potrà in futuro cambiare questa definizione.