The Target Guided Synthesis (TGS) represents a powerful alternative to the traditional approaches to drug discovery, based on high throughput screening. In this work, we have explored the possibility to set up a DCC experiment, using the G-quadruplex structure LTR-III as a target. LTRIII-G4 is a non-canonical DNA structure which modulation is clearly involved in the regulation of the transcription of the proviral genome of HIV-1. Therefore, we have designed three dynamic combinatorial libraries (DCLs) of bidental ligands, based on naphtalenediimides scaffolds known to interact with G-quadruplexes. All the precursors of these libraries have been synthesized, recording UPLC-MS references of five adducts obtained (NR(H)NI-O3, R(H)NI-5, R(H)NI-6, R(H)NI-O2 e R(H)NI-O3). During preliminary studies on DNA in physiological conditions, no adducts formation was observed probably due to ineffective reducing protocol. Its optimization is pivotal to the further development of a DCC on this target.
La Target Guided Synthesis (TGS) rappresenta un’efficace alternativa agli approcci tradizionali per la scoperta di nuovi farmaci, basati su tecniche di high throughput screening. In questo lavoro abbiamo indagato la possibilità di effettuare un esperimento di DCC avente come target la struttura G-quadruplex LTR-III. LTRIII-G4 è una struttura non-canonica del DNA la cui modulazione è chiaramente implicata nella regolazione della trascrizione del genoma provirale di HIV-1. Pertanto, abbiamo progettato tre librerie combinatoriali dinamiche (DCL) di leganti bidentati, basate su strutture naftalendiimmidiche note per interagire con i G-quadruplex. Tutti i precursori delle librerie sono stati sintetizzati, registrando i riferimenti UPLC-MS dei cinque degli addotti (NR(H)NI-O3, R(H)NI-5, R(H)NI-6, R(H)NI-O2 e R(H)NI-O3). Durante degli studi preliminari sul DNA in condizioni fisiologiche la formazione degli addotti non è stata osservata, probabilmente a causa dell’inefficacia del protocollo di riduzione delle immine. L’ottimizzazione di tale protocollo è fondamentale per lo sviluppo futuro di una DCC su questo target.
Chimica combinatoriale dinamica per lo sviluppo di leganti innovativi e selettivi verso il G-quadruplex
ROÀ, EUGENIO
2019/2020
Abstract
The Target Guided Synthesis (TGS) represents a powerful alternative to the traditional approaches to drug discovery, based on high throughput screening. In this work, we have explored the possibility to set up a DCC experiment, using the G-quadruplex structure LTR-III as a target. LTRIII-G4 is a non-canonical DNA structure which modulation is clearly involved in the regulation of the transcription of the proviral genome of HIV-1. Therefore, we have designed three dynamic combinatorial libraries (DCLs) of bidental ligands, based on naphtalenediimides scaffolds known to interact with G-quadruplexes. All the precursors of these libraries have been synthesized, recording UPLC-MS references of five adducts obtained (NR(H)NI-O3, R(H)NI-5, R(H)NI-6, R(H)NI-O2 e R(H)NI-O3). During preliminary studies on DNA in physiological conditions, no adducts formation was observed probably due to ineffective reducing protocol. Its optimization is pivotal to the further development of a DCC on this target.È consentito all'utente scaricare e condividere i documenti disponibili a testo pieno in UNITESI UNIPV nel rispetto della licenza Creative Commons del tipo CC BY NC ND.
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https://hdl.handle.net/20.500.14239/11848