Valutazione dell'attività antiossidante di ibridi sintetici di memantina e acido ferulico

A causa del repentino invecchiamento della popolazione, l’incidenza delle patologie cronico-degenerative è sempre più alta, con un carico maggiore sulle spalle della sanità e della società. Secondo la teoria dei radicali liberi la causa dell’invecchiamento sarebbe da attribuirsi allo stress ossidativo che causa danni irreparabili ai più importanti costituenti cellulari. L’organismo umano è protetto dagli insulti ossidativi da diversi sistemi di difesa, rappresentati da vitamine, enzimi antiossidanti e pathways di difesa cellulare come Nrf2/Keap1/ARE, responsabile dell’espressione di circa 250 geni citoprotettivi e antiossidanti. La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa multifattoriale a carattere progressivo e principale causa di demenza, di cui l’invecchiamento costituisce il principale fattore di rischio. I farmaci attualmente approvati per il trattamento farmacologico della malattia di Alzheimer riescono unicamente ad alleviare i sintomi, ma non ad arrestare la progressione della malattia. La ricerca attuale è quindi volta a cercare principi attivi in grado di contrastare la patologia agendo su più bersagli terapeutici. In quest’ottica, grazie a una collaborazione con un gruppo di chimici dell’Università di Bologna, coordinato dalla Prof.ssa Rosini, è stato sintetizzato un set di composti ibridi di memantina e acido ferulico. L’attività farmacologica della memantina, antagonista non competitivo dei recettori NMDA, è stata combinata con l’attività antiossidante dell’acido ferulico. Della libreria di ibridi sintetici, i composti 5-7 sono risultati i più promettenti come bloccanti dei recettori NMDA e pertanto sono stati selezionati e saggiati. In questo progetto di tesi sperimentale è stato valuto il potenziale antiossidante dei composti ibridi selezionati su cellule di neuroblastoma umano SH-SY5Y. I risultati degli esperimenti riportano per tutti i composti una buona attività antiossidante, sia diretta sia indiretta, con una spiccata attività per il derivato più lungo (composto 7), portante una catena esametilenica a collegare le due porzioni farmacoforiche. Inoltre, il composto 7 si è dimostrato l’unico in grado di mediare l’attivazione del pathway cellulare Nrf2/Keap1/ARE, mostrando un significativo aumento dell’espressione di Nrf2 e del suo gene target HO-1.