Ribosome impairment as a nexus between translation and neurodegeneration: focus on RACK1 in Alzheimer’s disease. (La compromissione della funzione ribosomiale come nesso tra traduzione e neurodegenerazione: focus su RACK1 nella malattia di Alzheimer.)

Alzheimer’s disease (AD) is a chronic late-onset neurodegenerative disease affecting millions of people around the world every year. Despite AD has been studied since Alois Alzheimer first research in 1906, its aetiology remains partially unknown. Recently, a great attention has been given to ribosome impairment, directly associated with the arrest of translational process – especially in the initial stage of translation – concurrently with oxidative stress and mitochondrial dysfunctions, defects in Protein Quality Control (PQC) system, Autophagy, Unfolded Protein Response (UPR) and Ribosome Stress Response (RSR). Global translation arrest, due to ribosome impairment, might lead to pathological Stress Granules (SGs) formation, causing the alteration of the physiological cellular trafficking. In this complex network emerges the role of the Receptor for Activated Protein Kinase C (RACK1) a scaffold and 40S ribosomal subunit protein which was shown to be important in the initial stage of the translational process thanks to its ability to recruit PKC in proximity of the ribosome. To study RACK1 most important interaction sites with ribosomal 40S subunit, we combined crystallographic analyses and synthesis of RACK1 recombinant mutants to simulate the effect of RACK1 expression reduction on global translation.

La malattia di Alzheimer (MA) è una patologia cronico-degenerativa prevalentemente ad insorgenza tardiva che colpisce ogni anno milioni di persone al mondo. Nonostante gli studi sulla MA siano iniziati a partire dalle prime ricerche condotte da Alois Alzheimer nel 1906, l’eziologia di questa malattia neurodegenerativa risulta ancora oggi parzialmente sconosciuta. Di recente, grande attenzione è stata conferita al ruolo dell’impairment ribosomiale, direttamente associato al blocco del processo traduzionale – soprattutto nelle fasi iniziali della traduzione – in concomitanza con alti livelli di stress ossidativo e disfunzioni mitocondriali, disfunzioni nel sistema del Protein Quality Control (PQC), nel processo autofagico, nell’Unfolded Protein Response (UPR) e nel Ribosome Stress Response (RSR). L’arresto della traduzione globale, dovuto all’impairment ribosomiale, potrebbe condurre alla formazione di granuli da stress patologici, causando l’alterazione del fisiologico trafficking cellulare. In questo complesso network di interazioni emerge il ruolo del Recettore per la Protein Chinasi C Attivata (RACK1), una proteina con funzione di scaffold in grado di formare molteplici interazioni con proteine e rRNA appartenenti alla subunità ribosomiale minore (40S) dei ribosomi 80S. RACK1 risulta importante soprattutto nella fase iniziale del processo di traduzione, grazie alla sua capacità di reclutare la Protein Chinasi C (PKC) in prossimità del ribosoma. Per studiare i siti di RACK1 importanti per l’interazione con la subunità ribosomiale 40S, abbiamo unito analisi cristallografiche con la sintesi di mutanti ricombinanti di RACK1 per simulare l’effetto della riduzione dell’espressione di RACK1 sulla traduzione globale.