Biocompatibilità e Inflammaging nei pazienti emodializzati cronici

Background: Inflammaging is a persistent, low−grade, sterile, nonresolving inflammatory state, associated with the senescence of the immune system. This condition downregulates both innate and adaptive immune responses during chronic disorders as type II diabetes, cancer and hemodialysis, accounting for their susceptibility to infections, malignancy and resistance to vaccination. The Aim of this dissertation titled “Biocompatibily and Inflammagging in chronic hemodialysis patients” is to investigate hemodialysis inflammaging, by evaluating changes of several hemodialysis treatments on indoleamine 2,3-dioxygenase-1 activity and nitric oxide formation. It has been already clarified that it is possible to decrease oxidative stress and inflammation using vitamin E–loaded membrane, however there are only a few experimental data on the role that vitamin E−loaded dialyzers had in modulating and regulating the immune response linked to indoleamine 2,3-dioxygenase-1 activity and nitric oxide formation. More data are available on oxidative stress in course of hemodialysis with vitamin E−loaded dialyzers and show improved biocompatibility and reduced reactive oxygen species formation. Methods: A randomized controlled observational crossover trial has been conducted. Eighteen hemodialysis patients were treated, in random sequences, with 3 different hemodialysis procedures respectively: 1) Low−flux bicarbonate hemodialysis, 2) Low−flux bicarbonate hemodialysis with vitamin E−loaded dialyzers, 3) Hemodialfitration (HDF). The hemodialysis patients underwent 4hour long hemodialytic treatment, three times a week for 3 months. The order of the three different hemodialysis procedure was choosen randomly. The control group consisted of 14 hospital staff healthy volunteers. Blood samples were collected from all 18 hemodialysis patients just after the long interdialytic interval, and at the end of each hemodialysis treatment period. Results: Hemodialysis kynurenine and kynurenine/L−tryptophan blood ratio levels were significantly higher, when compared to the control group, indicating an increased indoleamine 2,3-dioxygenase-1 activity in hemodialysis patients. At the end of the low−flux bicarbonate hemodialysis with vitamin E−loaded dialyzers period, L−tryptophan serum levels remained unchanged both in low−flux bicarbonate hemodialysis and hemodialfitration. Kynurenine levels instead decreased, resulting in a significant reduction of kynurenine/L−tryptophan blood ratio and indoleamine 2,3-dioxygenase-1 activity, when compared to both low−flux bicarbonate hemodialysis and HDF respectively. Serum nitric oxide levels in control group, were significantly lower when compared to all hemodialysis patient groups. Nitric oxide serum levels from venous line blood samples taken 60 min after starting the hemodialysis session in low−flux bicarbonate hemodialysis with vitamin E−loaded dialyzers were significantly lower compared to serum taken simultaneously from the arterial blood line. Conclusions: The treatment with more biocompatible hemodialysis procedure as low−flux bicarbonate hemodialysis with vitamin E−loaded dialyzers, reduce indoleamine 2,3-dioxygenase-1 activity and nitric oxide formation when compared to both low−flux bicarbonate hemodialysis and hemodialfitration. These data suggest that low−flux bicarbonate hemodialysis with vitamin E−loaded dialyzers lowering hemodialysis inflammaging, could be associated to changes of proinflammatory signalling.

Background: L’inflammaging è uno stato di infiammazione persistente, di basso grado, sterile e non risolvente associato con la senescenza del sistema immunitario. Questa condizione deprime sia la risposta immunitaria adattiva, sia quella innata, in corso di malattie croniche come diabete mellito tipo II, cancro, ed emodialisi, spiegando la suscettibilità alle infezioni, al cancro e la resistenza alle vaccinazioni dei pazienti affetti da malattie croniche. Lo scopo del lavoro di tesi è quello di indagare l’inflammaging legato all’emodialisi e la biocomapatibilità valutando le variazioni portate da diversi trattamenti dialitici sull’attività dell’indoleamina 2,3-diossigenasi-1 e la formazione di ossido nitrico. E’ già stato chiarito che è possibile ridurre lo stress ossidativo e l’infiammazione usando membrane per dialisi arricchite di vitamina E ma vi sono scarse conoscenze sul ruolo che la vitamina E può avere nel regolare la risposta immune associata a indoleamina 2,3-diossigenasi-1 e la produzione di ossido nitrico. E’ stato tuttavia dimostrato che la vitamina E a livello delle membrane dialitiche può migliorare la biocompatibilità e ridurre la formazione di specie reattive dell’ossigeno. Metodo: e’ stato condotto uno studio osservazionale randomizzato crossover. Diciotto pazienti emodializzati sono stati trattati con 3 differenti procedure emodialitiche, rispettivamente: 1) emodialisi a basso flusso con bicarbonato, 2) emodialisi a basso flusso con bicarbonato e dializzatore con vitamina E, 3) emodiafiltrazione (HDF). I pazienti emodializzati sono stati sottoposti per 3 mesi ad ognuno dei tipi di regime dialitico con sedute della durata di 4 ore con ritmo trisettimanale. L’ordine con cui sono stati eseguiti i diversi regimi è stato selezionato in maniera casuale. Il gruppo di controllo è stato formato da 14 volontari sani selezionati tra il personale ospedaliero. Campioni ematici sono stati raccolti da tutti i diciotto pazienti dializzati al termine del periodo interdialitico lungo, al termine di ogni di periodo di trattamento emodialitico. Risultati: Nei pazienti dializzati, indipendentemente dal tipo di terapia dialitica, i livelli emodialitici di chinurenina e il rapporto ematico chinurenina/L-triptofano erano significativamente alti quando comparati con il gruppo dei controlli, indicando un aumento di attività di indoleamina 2,3-diossigenasi-1. Al termine del periodo con emodialisi a basso flusso con bicarbonato e dializzatore con vitamina E, i livelli sierici di L-triptofano sono rimasti invariati rispetto all’emodialisi a basso flusso con bicarbonato e all’emodiafilatrazione. I livelli di chinurenina invece sono diminuiti, risultando in una significativa riduzione del rapporto ematico chinurenina/L-triptofano e dell’attività dell’indoleamina 2,3-diossigenasi-1, quando confrontata rispettivamente con l’emodialisi a basso flusso con bicarbonato e l’HDF. I livelli sierici di ossido nitrico del gruppo di controllo erano significativamente più bassi quando comparati con tutti i gruppi di pazienti emodializzati. I livelli sierici di ossido nitrico ricavati dalla linea venosa dell’emodialisi a basso flusso con dializzatore con membrana con vitamina E dopo 60 minuti dall’inizio della seduta dialitica erano significativamente più bassi quando confrontati con il siero prelevato simultaneamente dalla linea arteriosa. Conclusioni: il trattamento dialitico effettuato con una procedura più biocompatibile come quella a basso flusso con bicarbonato e dializzatore con vitamina E riduce l’attività dell’indoleamina 2,3-diossigenasi-1 e la formazione di ossido nitrico se comparata sia con l’emodialisi a basso flusso con bicarbonato sia con l’emodiafiltrazione. Questi dati suggeriscono che la dialisi a basso flusso con bicarbonato e dializzatore con vitamina E riducendo l’inflammaging, potrebbe essere associata a modifiche del signalling pro infiammatorio.