p53 e malattia di Alzheimer: effetto neuroprotettivo di nuove molecole naturali multitarget

p53 è una proteina a breve emivita che viene attivata in risposta a una grande varietà di stimoli. Gioca un ruolo importante nella trasduzione di segnali indotti da molteplici stress, tra cui danno al DNA, ipossia e attivazione di oncogeni. Regola l'espressione di prodotti genici che possono portare all'arresto del ciclo cellulare, all'impedimento della replicazione del DNA o alla morte cellulare per apoptosi. In fibroblasti di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, la proteina p53 è presente in uno stato modificato e presenta variazioni nella struttura terziaria. Come conseguenza di tale alterazione strutturale p53 perde la sua capacità di legare il DNA e di svolgere la sua funzione di fattore trascrizionale. L’alterazione conformazionale di p53 può essere indotta da concentrazioni subletali del peptide Aβ1-40 in forma solubile. Ulteriori evidenze sperimentali hanno suggerito la possibilità che il cambio conformazionale di p53 sia indotto da stress ossidativo e da effetti di ROS e RNS. Nella malattia di Alzheimer lo stress ossidativo, dato dalla fibrillazione di Aβ, induce cambiamenti conformazionali nella proteina p53 che risulta essere coinvolta nel meccanismo di degradazione delle placche amiloidee attraverso il pathway Zyxin/HIPK2. La molecola di curcumina è da anni oggetto di studio per le sue proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive, dimostratesi utili anche per un eventuale approccio farmacologico nella patologia di Alzheimer. In questo studio, in collaborazione con un gruppo di chimici farmaceutici dell’Università di Bologna, sono state prodotte molecole analoghe di curcumina. Gli analoghi detti “curcuminoidi” presentano, strutturalmente, una fusione tra la porzione β-dichetonica (tipica della curcumina) e quella allil solfurica. Infine, sono state effettuate modifiche nel pattern di sostituzione arilica, producendo così i composti curcuminoidi 1-3. Scopo del progetto di tesi sperimentale è stato quello di saggiare i derivati di nuova sintesi in un modello di neuroblastoma umano SH-SY5Y, al fine di indagarne la capacità di modulare l’effetto anti-ossidante, di ridurre la formazione di aggregati amiloidei, focalizzandosi sulla via Zyxin/HIPK2/p53.