Sintesi di 4-etinil-tiazol-5-oni per la preparazione di alfa-dienil amminoacidi quaternari: risultati preliminari

Gli α-amminoacidi quaternari, anche chiamati amminoacidi α,α-disostituiti, hanno mostrato importanti caratteristiche biologiche, che li hanno portati ad avere un ruolo cruciale nello sviluppo di peptidi e peptidomimetici come agenti terapeutici. Il gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Lino Colombo si occupa da anni della sintesi enantioselettiva di β,γ-alchinil-α-amminoacidi quaternari utili per la formazione di scaffold biciclolattamici 5,7-fusi, al quale viene legata la sequenza tripeptidica RGD per la preparazione di peptidomimetici ciclici, con un potenziale impiego in campo antitumorale. L’obbiettivo del lavoro è quello di riuscire ad ottimizzare la sintesi del dipeptide metil (2S,5R)-5-allil-1-(2-benzil-2-(((benzilossi)carbontioil)ammino)4-(trimetilsilil)but-3-inoil)pirrolidina-2-carbossilato e dunque ricavarne una quantità adeguata, necessaria ad effettuare studi successivi sulla reazione di Ring Closing Enyne Metathesis (RCEYM). Questa reazione a sua volta ha come fine quello ottenere uno scaffold biciclolattamico 5,7 fuso e sostituito in posizione 4, coniugabile alla sequenza tripeptidica RGD per la realizzazione di antagonisti delle integrine αvβ3 e αvβ5. Per riuscire ad idrolizzare il 4-benzil-2-(benzilossi)-4-((trimetilsilil)etinil)tiazol-5(4H)-one ad amminoacido aperto recante il triplo legame protetto con TMS, il gruppo amminico protetto come tio-Cbz e il gruppo carbossilico non protetto si è deciso di eseguire la reazione con una soluzione acquosa di LiOH in THF e successiva acidificazione con HCl. Questi esperimenti hanno dimostrato che non è possibile ottenere l’amminoacido nella forma desiderata utilizzando soluzioni basiche, in quanto l’acidificazione successiva necessaria ad ottenere il composto non ionizzato, portano invece ad ottenere sottoprodotti indesiderati. La necessità di ottenere l’amminoacido e l’impossibilità di aprire il tiazolone sia in ambiente acido sia basico, ha portato alla decisione di proteggere il triplo legame con il dicobalto ottacarbonile. Quindi si è cercato di aprire il 4-benzil-2-(benzilossi)-4-((trimetilsilil)etinil)tiazol-5(4H)-one protetto come dicobalto esacarbonile con una soluzione di HCl in MeOH che ha portato ad ottenre il 4-benzil-4-((trimetilsilil)etinil)tiazolidine-2,5-dione protetto con dicobalto esacarbonile, che è stato poi sottoposto a condensazione con la 5-allil-prolina. Non riuscendo nell’intento, si è deciso di procedere convertendo il gruppo etinilico ad 1,3-diene con una cross-enyne metathesis. Questo cambiamento nella struttura dovrebbe portare una maggiore stabilità alle condizioni di reazione e manterrebbe comunque un’utilità per il nostro progetto. Dopo aver ottenuto il 4-benzil-2-(benzilossi)-4-(3-(trimetilsilil)buta-1,3-dien-2-il)tiazol-5(4H)-one per Cross-Enyne Metathesis tra il trimetilsilil-alchinil-4-tiazol-5-one e etilene, abbiamo proseguito aprendo il tiazolone come amminoacido con LiOH*H20 in MeOH che ha prodotto il metil 2-benzil-2-(((benzilossi)carbontioil)ammino)-3-metilene-4-(trimetilsilil) pent-4-enoato. Infine per poter studiare la reattività del gruppo dienico è stato rimosso il gruppo protettivo trimetilsilil con TBAF in THF, dando così l’analogo desililato. Successivamente, si è deciso di studiare la reattività del sistema 1,3-dienico con la reazione Diels-Alder, con successiva ossidazione per ottenere un gruppo arilico funzionalizzato in posizione 4. Pertanto sottoponendo il metil 2-benzil-2-(((benzilossi)carbontioil)ammino)-3-metilenepent-4-enoato, alla reazione con dietilacetilenedicarbossilato a 60 °C si è ottenuto il dietil 4-(1-metossi-1-osso-2-(((fenossicarbontioil)ammino)-3-fenilpropan-2-il) cicloesan-1,4-diene-1,2-dicarbossilato, che è stato poi ossidato con DDQ oppure MnO2 al dietil 4-(2-(((benzilossi)carbontioil)ammino)-1-metossi-1-osso-3-fenilpropan-2-il)ptalato.