Progettazione e sintesi di nuovi ligandi G4 fotoalchilanti

In this thesis we focused on the synthesis of alkylating agents for non-canonical DNA structures called G-quadruplexes (G4s). The strategy used to alkylatethese structures involves the synthesis of compunds composed of a portion able to bind the g-quadruplex structures through non-covalent interactions and a second structure, connected through a specific spacer, that, under irradiation, generates a reactive intermediate, a quinone methide (QM). To generate this specie, its precursor is irradiated with UV-light, inducing the generation of the famous super electrophile. Quinone methide is responsible of DNA alkylation and forms a covalent bond with the targetdTo ensure the interaction with the target of interest, the quinone methide has been conjugated to a G4 ligand and, to our aim, we have selected Pyridine-dicarboxamide (PDC), chosen because of its interesting selectivity towards telomeric g-quadruplexes. In order to explore the potential of this approach, we decided to synthesize a small library of these conjugates, connecting PDC to different quinone methide precursors, exploiting alkyl spacers of different lengths and a simple click reactions to join the two molecules.

In questa tesi ci siamo concentrati sulla sintesi di agenti alchilanti per strutture di DNA non canoniche chiamate G-quadruplex (G4s). La strategia utilizzata per alchilare queste strutture prevede la sintesi di composti composti da una porzione in grado di legare le strutture g-quadruplex attraverso interazioni non covalenti e da una seconda struttura, collegata tramite uno specifico distanziatore, che, sotto irraggiamento, genera un intermedio reattivo, un chinone metide (QM). Per generare questa specie, il suo precursore viene irradiato con luce UV, inducendo la generazione del famoso superelettrofilo. Il chinone metide è responsabile dell'alchilazione del DNA e forma un legame covalente con il target d Per garantire l'interazione con il target di interesse, il chinone methide è stato coniugato a un ligando G4 e, per il nostro scopo, abbiamo selezionato Pyridine-dicarbossamide (PDC), scelto per la sua interessante selettività nei confronti dei g-quadruplex telomerici. Per esplorare le potenzialità di questo approccio, abbiamo deciso di sintetizzare una piccola libreria di questi coniugati, collegando PDC a diversi precursori di chinone methide, sfruttando distanziatori alchilici di diverse lunghezze e un semplice click per unire le due molecole.