Dislipidemie e rischi cardiovascolari: focus sugli inibitori di PCSK9 e nuovi scenari di prevenzione.

Le dislipidemie rappresentano il fattore di rischio predominante per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Numerosi studi clinici ed epidemiologici hanno infatti dimostrato come una terapia ipolipemizzante migliori l’outcome clinico dei pazienti a rischio cardiovascolare. In particolare, le nuove linee guida europee per la gestione delle dislipidemie raccomandano, oltre all’impiego di un corretto stile di vita, l’utilizzo di nutraceutici e di farmaci ipolipemizzanti quali statine e/o ezetimibe. Tuttavia, nonostante la documentata efficacia di tali terapie, per molti pazienti risulta difficile raggiungere i livelli target di LDL-C. Da qui nasce l’esigenza di ampliare le conoscenze sulle cause genetiche responsabili delle dislipidemie, in particolare dell’ipercolesterolemia, al fine di sviluppare terapie alternative che, tramite meccanismi d'azione differenti, permettano ai pazienti ad alto rischio di raggiungere i target raccomandati. La scoperta di PCSK9 e di mutazioni responsabili di un’alterazione della sua funzione hanno permesso una miglior comprensione dei meccanismi regolatori alla base del metabolismo lipidico. Ad oggi siamo a conoscenza di come PCSK9 sia convolta non solo nel pathway degradativo dei recettori per le LDL ma anche nella patogenesi delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche, rispecchiando quindi l’esempio di come un approccio integrato da un punto di vista genetico, biochimico e clinico possa portare all’identificazione di nuovi target farmacologici. A questo proposito, gli anticorpi monoclonali contro PCSK9, alirocumab ed evolocumab, rappresentano una delle più importanti innovazioni farmacologiche per la riduzione del rischio cardiovascolare, caratterizzati da un elevato profilo di sicurezza ed altamente efficaci in monoterapia o in associazione alla terapia con i farmaci ipolipemizzanti convenzionali. Inoltre, la recente approvazione all’uso di inclisiran per la terapia ipolipemizzante ha fornito un nuovo approccio per l’inibizione di PCSK9, attraverso un meccanismo innovativo di silenziamento genico. Per concludere, lo studio sempre più approfondito di PCSK9 condotto negli ultimi anni ha aperto nuovi scenari di prevenzione delle malattie cardiovascolari a cura degli inibitori di questa proteina. Ne è l’esempio una nuova evidenza scientifica che dimostra come PCSK9 sia direttamente convolta nello sviluppo e nella progressione della stenosi calcifica della valvola aortica. Gli inibitori di PCSK9 potrebbero quindi rappresentare un importante approccio farmacologico per i pazienti affetti da tale patologia, le cui uniche terapie attualmente disponibili sono l'intervento chirurgico o percutaneo. Ad ogni modo, tali evidenze scientifiche dovranno essere supportate da studi sui precisi meccanismi molecolari attraverso cui PCSK9 promuove lo sviluppo e la progressione della malattia e da studi clinici randomizzati disegnati ad hoc che ne valutino l’efficacia clinica.