Efficacia dell'argon inalato somministrato in modo acuto dopo un trauma cerebrale nei topi

Background: Traumatic Brain Injury (TBI) is a leading cause of mortality and a major cause of disability across all ages worldwide. While supportive treatment for TBI has progressed, specific neuroprotective interventions are still lacking. Nobel gasses including argon and xenon have shown promising neuroprotective properties. Advantages of inhaled argon (iAr) over xenon include, no anaesthetic properties in normobaric conditions, low costs (9 $/liter) and most importantly argon compared to xenon has no cerebral vasodilatory effects, a key limiting factor in TBI patients with low brain compliance. Models of ischemic heart and brain injury show a therapeutic potential for the argon gas, but it is still not known whether iAr is protective in TBI. Thus, we tested the effects of iAr administered acutely to TBI mice on brain edema, early tissue microenvironmental changes, neurological functions and structural outcome. Methods: Anesthetized adult C57BL/6J mice were subjected to severe TBI by controlled cortical impact and 10 minutes after TBI, mice were randomly assigned to 24h treatment with iAr 70%-O2 30% or air control. Sensorimotor deficits were evaluated up to one week post-TBI with different independent tests. Magnetic resonance imaging was performed to evaluate brain edema at three days post TBI. Microglia/macrophage activation and functional commitment was evaluated at one week after TBI by immunohistochemistry. Results: iAr significantly improves sensorimotor functions after TBI, it reduces brain edema in the pericontusional cortex and lowers the inflammatory response. iAr significantly reduced microglial activation with increase of ramified cells and of the M2-like markers. Conclusion: My Thesis shows that early administration of iAr after experimental TBI for 24h has anti-edematous properties, promotes early recovery of sensorimotor function and attenuated maladaptive facets of microglia/macrophage activation in the contused tissue. For these reasons the neuroprotective proprieties of iAr may provide a valuable therapy to improve outcome after TBI.

Background: Il trauma cranico (TBI) è una delle principali cause di mortalità e di disabilità tra tutte le età in tutto il mondo. Sebbene le terapie di supporto per il trauma cranico siano progredite, ad oggi non esiste una strategia neuroprotettiva in grado di migliorare il decorso clinico dei pazienti traumatizzati. Recentemente, è stato dimostrato come alcuni gas nobili come l’argon e lo xenon possano avere attività neuroprotettive. I vantaggi dell’argon inalato (iAr) rispetto allo xenon sono molteplici, tra questi troviamo: l’assenza di proprietà anestetiche in condizioni normobariche, il basso costo (9$/litro) e soprattutto, l’argon rispetto allo xenon, non ha effetti vasodilatatori nel cervello, il che potrebbe essere un fattore limitante nei pazienti con bassa compliance cerebrale che hanno subito un trauma cranico. Modelli di infarto e di danno cerebrale hanno mostrato un potenziale effetto terapeutico del gas argon, ma non è ancora noto se l’iAr svolga un attività neuroprotettiva nel trauma cranico. Per questo motivo abbiamo testato gli effetti dell’iAr, somministrato acutamente in topi che hanno subito TBI, sull’edema cerebrale, su possibili cambiamenti al microambiente tissutale, sulle funzioni cerebrali e sull’esito strutturale. Metodi: topi adulti C57BL/6J anestetizzati sono stati sottoposti ad un trauma cranico severo attraverso l’impatto corticale controllato e dopo 10 minuti sono stati assegnati in maniera casuale ad un trattamento di 24 ore con iAr 70%-O2 30% o con controllo con aria. I deficit sensorimotori sono stati valutati fino ad una settimana dal trauma cranico con diversi test indipendenti. La risonanza magnetica è stata eseguita per valutare l’edema cerebrale dopo tre giorni dal trauma. L’attivazione della microglia/macrofagi e la loro polarizzazione sono state analizzate una settimana dopo TBI mediante immunoistochimica. Risultati: iAr migliora significativamente le funzioni sensorimotorie dopo trauma cranico, riduce l’edema cerebrale nella corteccia pericontusionale e modula la risposta infiammatoria. iAr ha infatti ridotto considerevolmente l’attivazione della microglia con un aumento delle cellule ramificate e dei marker di polarizzazione M2. Conclusioni: i risultati della mia Tesi mostrano che l’ iAr somministrato acutamente per 24 ore in topi che hanno subito TBI ha proprietà anti-edematose, migliora i deficit sensori motori e riduce l’attivazione della microglia/macrofagi stimolandone la polarizzazione verso uno stato meno infiammatorio. Per questi motivi le proprietà neuroprotettive dell’iAr possono fornire un prezioso approccio terapeutico in grado di migliorare l'esito dopo TBI.