Ottimizzazione di una ricetta di liofilizzazione tramite il Quality by Design

Lo sviluppo di prodotti farmaceutici iniettabili liofilizzati è stato tradizionalmente un processo di trial & error, sia per quanto riguarda la composizione della formulazione che le condizioni di processo utilizzate durante la liofilizzazione. Sebbene questo approccio alla fine possa portare a un prodotto accettabile, è un processo che richiede tempo e lavoro ed è improbabile che si traduca in un prodotto dalla massima qualità ottenibile o in un processo di liofilizzazione ottimizzato. Molti cicli di produzione non sono progettati e ottimizzati su basi scientifiche. Molto spesso la temperatura del prodotto supera la temperatura di collasso portando ad un cake finale che viene rigettato poiché non rispetta i Critical Quality Attributes. Vengono effettuati cicli di liofilizzazione più lunghi del necessario: lunghi tempi di essiccamento primario possono risultare non necessari ed avere come conseguenza elevati costi di produzione, mentre lunghi tempi di essiccamento secondario potrebbero sfociare in degradazione del prodotto finale. Proprio per tutti questi motivi è necessaria una progettazione ed ottimizzazione del ciclo di liofilizzazione che ponga le radici su salde basi scientifiche al fine ottenere cicli e tempi più efficienti, una miglior qualità del prodotto finito, rispettando inoltre i requisiti richiesti delle autorità regolatorie. Nel seguente lavoro ci si è concentrati sull’ottimizzazione proprio di un ciclo di liofilizzazione per la produzione di un farmaco sterile iniettabile. Vista la molteplicità delle variabili da studiare che influenzano il processo di liofilizzazione abbiamo deciso di concentrarci soprattutto sullo step di liofilizzazione che è considerato il cuore di tutto il processo, ovvero l’essiccamento primario. Nello specifico abbiamo deciso di non utilizzare l’approccio trial & error, ma di utilizzare il DOE (Design of Experiments) una metodologia basata su disegni sperimentali utili ad ottenere una elevata efficienza sperimentale che permette di ottenere risultati più accurati. Il DOE viene utilizzato per progettare ed organizzare esperimenti mediante il quale è possibile analizzare in modo sistematico la natura di elementi significativi dei processi di nostro interesse. Mediante l’utilizzo del DOE è quindi possibile ridurre drasticamente i costi di realizzazione di prove sperimentali andandosi a concentrare solo su quei parametri ritenuti critici dalla semplice tecnica di analisti statistica del DOE. Andando quindi poi a effettuare sul campo le prove sperimentali mirate che il tramite il DOE abbiamo progettato, e dando in pasto al software i risultati delle prove sperimentali possiamo ottenere una ricchissima mole di informazioni al fine di capire quale è o quali sono i nostri parametri che influenzano maggiormente il processo. Nel caso specifico di questo progetto di tesi, avevamo già prodotto dei risultati derivanti da sperimentazioni trial & error, abbiamo quindi deciso di applicare il DOE non per andare a disegnare un progetto di sperimentazione ma per capire in che modo tutte le variabili dipendenti e indipendenti dell’essiccamento primario influiscono i Quality Critical Attributes di un prodotto liofilizzato e quali sono quelle più influenti sui cui poi ottimizzare l’intero processo applicando il DOE non nella sua forma più classica.