Forme tipica e atipica di cardiomiopatia aritmogena: studio genotipo-specifico della penetranza della patologia nelle diverse fasce d’età, storia naturale e outcome a lungo termine

La cardiomiopatia aritmogena, una patologia ereditaria caratterizzata da una progressiva sostituzione fibro-adiposa del miocardio, rappresenta una delle principali cause di morte cardiaca improvvisa, specialmente nei giovani atleti. Nonostante i progressi fatti dalla prima descrizione della patologia, molti aspetti di questa rara condizione rimangono ancora sconosciuti. Le caratteristiche cliniche della cardiomiopatia aritmogena sono state delineate in un’era pre-genetica, in cui la descrizione è stata quella di una patologia coinvolgente in modo predominante, se non esclusivo, il ventricolo destro. Nelle ultime quattro decadi, l’accumulo di conoscenze circa le manifestazioni cliniche e il substrato istopatologico hanno rivelato una inaspettata complessità della patologia, dato che si è riflettuto nei cambiamenti apportati alla sua denominazione nonché ai suoi criteri diagnostici. Ad oggi è chiaro che la cardiomiopatia aritmogena non sia solo una patologia del ventricolo destro, ma presenti uno spettro fenotipico in cui il coinvolgimento del ventricolo sinistro è frequente. La difficoltà della patologia è espressa non solo a livello fenotipico, ma anche a quello genotipico, dal momento che la cardiomopatia aritmogena è causata da una rosa di differenti mutazioni geniche. Nella maggioranza dei probandi sono state identificate mutazioni a carico dei geni desmosomali, tuttavia ci sono crescenti evidenze circa il fatto che, anche all’interno della forma classica desmosomale di cardiomiopatia aritmogena, risiedano rilevanti differenze cliniche e istopatologiche. In particolare, in molti pensano che sia arrivato il momento di riconoscere la forma correlata a DSP come un’entità clinica separata. Al momento in letteratura non sono presenti grandi studi prospettici di correlazione genotipo-fenotipo; questi studi permetterebbero di stabilire le differenze delle distinte forme di cardiomiopatia aritmogena nella presentazione clinica, nella storia naturale e nella risposta al trattamento. Lo scopo di questa tesi è di indagare in un’ampia coorte di pazienti tali correlazioni genotipo-fenotipo in termini sia clinici che prognostici. Nella prima parte della trattazione si offrirà un breve prospetto dell’evoluzione storica delle conoscenze in merito alla cardiomiopatia aritmogena e si presenteranno i dati in letteratura al momento disponibili sulla forma classica di cardiomiopatia aritmogena, a dominanza destra, e su quella correlata a DSP, a dominanza sinistra. Nella seconda parte dell’elaborato si presenteranno i dati relativi alla coorte di pazienti giunti all’attenzione dell’ambulatorio di Cardiologia Molecolare della Fondazione Maugeri di Pavia per sospetta cardiomiopatia aritmogena, divisi in base al genotipo del paziente. Infine, si valuteranno eventuali correlazioni genotipo-fenotipo nella presentazione clinica, nel decorso e nell’outcome della patologia. In tale sede, si porrà inoltre particolare attenzione alla penetranza della patologia e si indagheranno le prime manifestazioni cliniche nella popolazione di età inferiore ai trent’anni, allo scopo di poter proporre una più esaustiva stratificazione del rischio nei pazienti con cardiomiopatia aritmogena.