QUANTITATIVE MRI OF SKELETAL MUSCLE IN FAMILIAL AMYLOID POLYNEUROPATHY: A PROSPECTIVE OBSERVATIONAL COHORT STUDY

Amyloidosis constitutes a large group of different diseases characterized by extracellular deposition of fibrillar aggregates that derive from several proteins able to self-assemble, with an abnormal ordered antiparallel β-sheet structure. Transthyretin (TTR) amyloidosis is the most common form of hereditary amyloidosis. In hereditary TTR amyloidosis, mutated transthyretin dissociates from its native tetramer form, then misfolds and aggregates into amyloid fibrils that accumulate in various organs and tissues, causing progressive dysfunction. The clinical spectrum varies widely, disease may present with peripheral neuropathy, autonomic neuropathy, cardiomyopathy, nephropathy, ophthalmopathy and/ or leptomeningeal amyloidosis. Familial amyloid neuropathy (FAP) is the most common clinical presentation of ATTR amyloidosis. Different clinic functional scales have been devised over the years to assess FAP severity, and track its progression. However, great interobserver variability, poor sensitivity to subtle clinical deterioration, and dependency on patient effort, significantly hinder their reproducibility and reliability. The increasing identification of tractable ATTRv targets and consequent availability of new therapies drives a concomitant need for effective and sensitive trial outcome measures that correlate with patient functional deficits and are sensitive to disease processes. Quantitative muscle MRI has revealed a promising tool to track disease progression in a number of myopathies and neuropathies. Indeed, among others, changes in intramuscular fat quantities detected by qMRI, have good correlation with changes in conventional functional measures. Purpose of this thesis work is to assess the role of qMRI as an outcome measure by cross-sectional correlation with functionally relevant clinical measures in a cohort of ATTRv subjects.

RISONANZA MAGNETICA QUANTITATIVA DEL MUSCOLO SCHELETRICO NELLA NEUROPATIA AMILOIDE EREDITARIA: UNO STUDIO OSSERVAZIONALE PROSPETTICO DI COORTE. Il termine amiloidosi indica un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di aggregati fibrillari che derivano da diverse proteine in grado di auto-assemblarsi, dopo aver acquisito una struttura anomala a foglietto beta antiparallelo. L'amiloidosi da transtiretina (ATTRv) è la forma più comune di amiloidosi ereditaria . Nell'ATTRv i monomeri costituiti da transtirretina mutata si dissociano dalla struttura tetramerica della proteina, assumono poi la conformazione a foglietto beta antiparallelo, e si aggregano in fibrille amiloidi che, accumulandosi in vari organi e tessuti, ne causano la progressiva disfunzione. Lo spettro clinico varia ampiamente, la malattia può presentarsi con una neuropatia periferica, una neuropatia autonomica, cardiomiopatia, nefropatia, oftalmopatia e amiloidosi leptomeningeale, singolarmente o variamente combinate. La neuropatia amiloide familiare (FAP) è la presentazione clinica più comune dell'amiloidosi ATTRv. Nel corso degli anni sono state concepite varie scale per valutare la severità della FAP, e monitorare la sua progressione. Tuttavia, la grande variabilità inter-osservatore, la scarsa sensibilità al deterioramento clinico lieve, e la dipendenza dallo sforzo del paziente, ostacolano significativamente la loro riproducibilità e affidabilità. L'identificazione crescente di potenziali target terapeutici, e la conseguente disponibilità di nuovi farmaci, ha reso più evidente la necessità di trovare misure di outcome efficaci che correlino con la clinica del paziente, e siano sensibili ai processi di malattia. La risonanza magnetica muscolare quantitativa si è rivelata uno strumento promettente in grado di monitorare la progressione della malattia sia in alcune miopatie, che in alcune neuropatie. In particolare la sostituzione fibro-adiposa del muscolo rilevata tramite qMRI, punto d'arrivo comune a molti disturbi neuromuscolari genetici ed acquisiti, presenta una buona correlazione con il deterioramento clinico misurato tramite le scale clinico-funzionali. Lo scopo di questa tesi è quello di valutare, dimostrandone la correlazione con le misure clinico-funzionali attualmente utilizzate per monitorare la malattia, il potenziale ruolo della risonanza magnetica quantitativa del muscolo sceletrico come misura di outcome nella neuropatia amiloidotica familiare.