Valutazione dell’impatto dei fattori di rischio correlati allo sport da contatto in un modello murino di sclerosi laterale amiotrofica

La SLA è una patologia complessa a eziologia multifattoriale, determinata dalla complicata interazione di diversi fattori genetici e ambientali. Nonostante ad oggi molti fattori esogeni siano stati proposti come causativi della malattia, non esiste alcuna dimostrazione certa che definisca un loro contributo nell’esordio e nell’accelerazione della SLA. Gli sport da contatto sono caratterizzati da attività fisica prolungata e alto rischio di eventi traumatici sia centrali che periferici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che tutti questi eventi (i.e. trauma cranico ripetuto lieve (rmTBI), danno muscolare contusivo (rMC) e l’esercizio fisico intenso e prolungato (EXE)) agiscano determinando l’anticipazione dell’esordio e/o l’accelerazione della progressione della SLA. È stato pertanto ipotizzato che l’esposizione prolungata a fattori di rischio implicati negli sport da contatto, in soggetti geneticamente predisposti, possa aumentare la suscettibilità alla malattia e anticiparne l’età di insorgenza. Pertanto, l’obiettivo di questo lavoro di tesi è stato quello di mettere a punto un protocollo sperimentale per valutare il contributo dei fattori di rischio coinvolti negli sport da contatto (EXE, rmTBI e rMC), singolarmente o in combinazione, nell’anticipazione dell’esordio e nell’accelerazione della progressione della SLA in un modello animale geneticamente predisposto alla malattia, il topo TDP-43Thy1/WT. La prima parte del lavoro di ricerca è stata dedicata alla messa a punto di un protocollo di allenamento fisico intenso e prolungato combinato o meno a modelli di trauma cranico lieve ripetuto (rmTBI) o di danno muscolare ripetuto (rMC). Successivamente, sono stati esaminati gli effetti dei fattori di rischio sul topo TDP-43Thy1/WT fino all’insorgenza della malattia mediante l’impiego di test comportamentali e analisi di biomarcatori plasmatici. L’allenamento di corsa ad alta intensità svolto per 20 settimane consecutive ha indotto un netto calo della forza muscolare che persiste per tutta la durata dello studio. Analogamente, la combinazione con rmTBI o rMC ha mostrato una performance peggiore nella forza di presa rispetto ai topi TDP-43Thy1/WT che non hanno subito alcuna procedura (Ctrl) a partire da 16 settimane di allenamento fisico fino alle 36 settimane, quando i punteggi dei Ctrl sono risultati simili a quelli degli altri gruppi sperimentali. Non è stata osservata alcuna differenza tra i tre gruppi esposti ai fattori di rischio, presi singolarmente, tuttavia la combinazione dell’esercizio fisico intenso e prolungato con rmTBI ha portato ad un aumento dei livelli plasmatici della catena leggera del neurofilamento (NF-L) a partire da una settimana dopo il trauma, con una successiva riduzione della concentrazione che però permane più alta rispetto agli altri gruppi anche dopo 20 settimane di allenamento ovvero dopo 10 settimane dal trauma, indicando un possibile danno di natura neuro-assonale. Inoltre, l’analisi dei livelli plasmatici di tau, un marcatore di neurodegenerazione, dopo rmTBI mostra risultati simili ai Ctrl a una settimana dopo il trauma, tuttavia un aumento significativo dei livelli della proteina sono stati osservati nel follow-up, indicando un possibile sviluppo di processi neurodegenerativi. A differenza del rmTBI, il rMC ha indotto l’alterazione dei livelli di metalloproteasi della matrice-9 (MMP-9), una proteina coinvolta in processi infiammatori, che sono risultati più alti rispetto al controllo una settimana dopo il danno. Tali livelli rimangono elevati anche nelle settimane successive. Lo studio è ancora in corso, tuttavia questi dati preliminari suggeriscono che l’effetto dell’esercizio fisico, del rmTBI e del rMC anticipano il decremento dell’outcome funzionale nel modello murino di SLA TDP-43Thy1/WT e in particolare la combinazione con rmTBI sembra peggiorare la loro condizione.