Cancerogenesi: un sistema dinamico complesso. Caratterizzazione del microambiente tumorale, sua eterogeneitá ed evasione immunitaria.

Nonostante i rapidi progressi nell’ambito della biologia molecolare e cellulare, oggi è ancora ampiamente dibattuto come le cellule neoplastiche progrediscano attraverso il processo di cancerogenesi e acquisiscano un fenotipo metastatico. Sono stati descritti più di 100 differenti tipi di tumore umano, e sottotipi di tumori possono essere trovati nello stesso organo. La malattia neoplastica è sempre più riconosciuta come una malattia altamente eterogenea sia nei singoli tumori che tra differenti tipi di tumore. Questa variabilità i.e. eterogeneità si manifesta sia a livello genetico che fenotipico e determina le modalità di progressione della neoplasia e la sua risposta alla terapia. Il tumore può essere descritto come un “sistema dinamico” discontinuo nello spazio e nel tempo, che avanza attraverso “stati” qualitativamente differenti e intervalli temporali tra uno stato e quello successivo. Per stato si indica la configurazione che assume un sistema in qualsiasi istante temporale ed è specificato da un alto numero di variabili dinamiche. E’ altresì noto che la progressione neoplastica avviene nell’ambito del cosiddetto microambiente tumorale che consiste in un insieme di cellule differenti interrelate tra loro e in relazione continua con la cellula neoplastica. L’insieme delle unità cellulari e delle loro continue interrelazioni costituiscono una vera e propria “core unit” capace di modificarsi nel tempo e nello spazio. Alla luce di queste considerazioni, scopo del presente studio sperimentale è stato caratterizzare il diverso microambiente cellulare in 5 differenti istotipi di sarcoma umano, analizzare una delle strategie messe in atto dalla neoplasia per evadere il controllo del sistema immunitario e valutare la non sincrona relazione RNA-PROTEINA nell’ambito di lesioni tumorali solide, generando così le basi per una più corretta relazione tra esperimento e approccio clinico. Il presente studio ha messo in risalto come differenti popolazioni cellulari del sistema immunitario innato ed adattativo abbiano densità differenti e correlate al fenotipo tumorale, evidenziando così una tipica relazione funzional-strutturale cellula-dipendente. Cellule differenti presentano configurazioni spaziali e temporali molto differenti tra loro. E’ stata osservata inoltre una eterogeneità intra-paziente ed inter-paziente. La capacità di evadere il sistema immunitario a mezzo di alterazioni della macchina presentante gli antigeni (APM) è stata inoltre osservata e dipendente dall’istotipo tumorale. Infine la relazione mRNA e proteina quando valutata per il “checkpoint inhibitor” PD-L1 ha evidenziato la possibilità di categorizzare la lesione neoplastica attraverso la capacità di generare stati cellulari funzionali differenti. Lo studio nella sua globalità consente di affermare che, assieme al nozionismo generato dalla definizione dei cosiddetti “hallmarks of cancer”, la ricollocazione della malattia neoplastica nell’ambito dei sistemi dinamici non-lineari e l’analisi di proprietà comuni con altri processi dinamici rappresenta una strada per meglio capire la sequenza iniziazione – progressione – metastasi che sottende la storia naturale di questa patologia ancora oggi complessa.