Valutazione del ruolo di SERPINB3 nella progressione della steatosi epatica non alcolica in modelli sperimentali murini

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la causa più comune di malattia epatica cronica e colpisce il 20-30% della popolazione mondiale. Con il termine NAFLD si definisce un insieme di malattie del fegato che vanno dalla steatosi semplice, alla steatoepatite non alcolica, alla fibrosi, alla cirrosi, fino al possibile sviluppo di epatocarcinoma (HCC). Diversi sono i fattori di rischio che possono portare all’insorgenza della NAFLD, tra i quali si annoverano la sindrome metabolica, l’obesità, la dieta, il diabete mellito di tipo 2, l’età ed il sesso maschile. Inoltre, essendo una patologia multifattoriale, sono molte le cause che possono favorirne la progressione, in particolare l’insulino-resistenza, la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo, lo stress del reticolo endoplasmatico, l’instabilità genetica e l’alterazione del microbioma. Attualmente non esiste ancora alcuna terapia mirata a contrastare la steatosi epatica non alcolica, per cui gli studi inerenti i meccanismi molecolari e cellulari coinvolti in questo processo sono di fondamentale importanza. Recentemente è stato evidenziato il potenziale ruolo di SERPINB3, che viene prodotta dalle cellule del parenchima epatico, nella fibrosi correlata alle patologie croniche del fegato. SERPINB3 è un membro della famiglia degli inibitori delle serin-proteasi, ed è emerso avere un ruolo chiave come mediatore coinvolto nella progressione della malattia epatica cronica e nella carcinogenesi epatica. Normalmente SERPINB3 non è presente nel fegato sano, ma è stata osservata una sua iperespressione nei noduli displastici e nell’epatocarcinoma. Tuttavia, i meccanismi con i quali SERPINB3 può contribuire alla progressione della malattia epatica cronica sono ancora poco caratterizzati. Lo scopo di questa tesi sperimentale è stato quello di valutare gli effetti modulatori di SERPINB3 nella progressione della steatosi epatica non alcolica, mediante l’impiego di modelli murini transgenici e knock-out per questa serpina alimentati con le diete MCD e CDAA che ricreano alcune delle condizioni presenti in tale patologia. Nel nostro studio abbiamo effettuato delle analisi morfologiche ed istologiche che hanno dimostrato l’efficacia dei trattamenti nei modelli murini, i quali, successivamente, sono stati utilizzati per valutare il ruolo di SERPINB3 nella modulazione dell’espressione dei geni coinvolti nei processi infiammatori e fibrotici della NAFLD. In particolare, i risultati hanno riportato un incremento dell’espressione di questi geni in presenza di alti livelli della serpina, dimostrando un ruolo chiave di SERPINB3 nella regolazione dei geni infiammatori e pro-fibrotici. Lo studio di ulteriori meccanismi molecolari e cellulari regolati da SERPINB3 durante la progressione della steatosi epatica non alcolica, è di fondamentale importanza in quanto essi potrebbero rappresentare dei potenziali target di supporto nella prevenzione e nella terapia di questa patologia.