Docking e "Target Guided Synthesis" per identificare leganti selettivi di acidi nucleici a quadrupla elica.

G-quadruplexes (G4s) are secondary nucleic acids structures involved in different key biological processes. For this region, they have become interesting targets for the development of innovative therapeutic approaches. Therefore, the design and synthesis of selective ligands able to induce and/or strongly stabilize G4s appear extremely needed. In this thesis work, we compared a traditional approach, based on a computational study, with an experimental and innovative method, the Dynamic Combinatorial Chemistry experiment. The aim is to identify a series of lead compounds highly specific for a singular G-quadruplex. Based on docking calculations, we synthesized seven dimeric compounds that in principle should be selective for the binding of the dimeric htg45 G4, that folded in the telomeric region. In parallel, we designed a wide dynamic combinatorial library, to obtain specific G4-ligands whose synthesis was guided by the targets.

I G-quadruplex sono acidi nucleici con una struttura secondaria non canonica, coinvolti in differenti processi biologici chiave. Per questa regione, vengono sfruttati come target interessanti per approcci terapeutici innovativi. Lo sviluppo di specifici leganti capaci di stabilizzare o distruggere i G4s, appare estremamente necessario. In questo lavoro di tesi abbiamo comparato un approccio tradizionale, basato su uno studio computazionale, e un metodo sperimentale e innovative, la Chimica Combinatoria Dinamica. Lo scopo è identificare un legante sperifico altamente selettivo per un determinato G4. Basandoci su studi di docking molecolare, abbiamo sintetizzato sette composti dimerici in gradi di chiudersi su sè stessi e interagire con htg45 G4, che si trova in una regione telomerica. In parallelo, abbiamo creato una libreria dinamica combinatoriale (DCL), per ottenere la sintesi di specifici leganti guidata dal target.