Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) è una terapia che potenzialmente è in grado di curare vari disordini ematologici, oncologici e immunologici sia negli adulti che nei bambini. La procedura si basa sulla sostituzione totale del sistema emopoietico midollare malato del paziente con cellule staminali ematopoietiche (tessuto da trapiantare) di un donatore sano, dopo somministrazione al paziente di un regime di condizionamento basato sulla combinazione di farmaci chemioterapici ed eventuale radioterapia. Il periodo di profonda immunodepressione dei primi mesi post-trapianto si caratterizza per frequenti infezioni, sia di natura batterica, sia virale, sia fungina, con un’incidenza maggiore nel periodo immediatamente successivo al trapianto e che poi si riduce lentamente e progressivamente, con il lento e progressivo ripristino dell’immunocompetenza del sistema immunitario del paziente. In particolare, i primi tre - sei mesi dopo il trapianto sono caratterizzati da difetti immunologici cellulo-mediati dovuti ad una riduzione dei linfociti circolanti e ad alterazioni funzionali delle sottopopolazioni linfocitarie T e natural killer (NK). Durante questo periodo i pazienti sono particolarmente suscettibili alla riattivazione di alcuni virus, tra cui il citomegalovirus (CMV) e il virus di Epstein-Barr (EBV), nonché ad altre infezioni virali quali Adenovirus (AdV ed herpesvirus umano di tipo 6, HHV6). E’ stato dimostrato che nel paziente adulto la presenza di infezioni virali concomitanti è un fattore prognostico sfavorevole sull’outcome clinico. Lo scopo del nostro studio è stato quello di analizzare retrospettivamente nell’ambito pediatrico l’incidenza e l'impatto sull’outcome clinico del TCSE da parte delle infezioni da CMV, EBV, AdV) ed HHV6 in una coorte di 360 pazienti consecutivi (214 M e 146 F) affetti da malattie maligne (205) o non maligne (155) e sottoposti a TCSE allogenico (allo-TCSE) nel periodo compreso tra il 01/01/2010 ed il 31/12/2019 presso l’OUC Oncoematologia Pediatrica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia. L’età media dei pazienti al momento del trapianto era di 8 anni (range, 0,2-18). 66 pazienti (18%) hanno ricevuto un trapianto da donatore familiare HLA-identico, 150 (42%) da un donatore volontario non consanguineo e 144 (40%) da un donatore familiare parzialmente compatibile (aploidentico). Per ogni paziente sono state studiate la mortalità globale, la mortalità trapianto-correlata (transplant-related mortality, TRM) e la sopravvivenza globale non solo in funzione delle dinamiche della carica virale, ma anche di potenziali covariate, tra cui la ricostituzione immunitaria, l’istocompatibilità tra donatore e ricevente, la sorgente e la composizione delle cellule staminali emopoietiche, il regime di condizionamento e la comparsa di graft-versus-host disease (GVHD). I risultati mostrano che 28 pazienti non hanno presentato nessuna riattivazione virale post-trapianto, 88 hanno presentato la riattivazione di un singolo virus, 133 di 2 virus, 88 di 3 virus e 23 di tutti e 4 i virus analizzati. In 178 pazienti (49%) si sono osservate 2 o più riattivazioni virali contemporanee; 2 pazienti hanno presentato la riattivazione contemporanea di tutti e 4 virus. La mortalità trapianto correlata ad 1 anno dal trapianto è risultata significativamente maggior nei pazienti con 4 riattivazioni virali totali, rispetto a quella osservata nei pazienti con 0-3 riattivazioni virali (26% vs. 11%; Gray test P = 0,024). Considerando invece le riattivazioni virali concomitanti, nei pazienti con 0-1 riattivazione virale si è osservata una TRM pari al 9%, in quelli con 2-3 infezioni virali concomitanti una TRM del 14% e nei 2 pazienti con 4 infezioni virali concomitanti una TRM pari al 100% (Gray test P < 0.001).
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a potentially curative therapy for several haematological, oncological and immunological disorders both in adults and in chidren. The procedure is based on the complete replacement of the diseased patient’s bone marrow hematopoietic system with donor’s healthy hematopoietic stem cells (the graft) after giving the patient a conditioning regimen based on the combination of chemotherapy drugs with or without radiotherapy. The period of deep immune suppression of the first months post-transplant is characterized by frequent bacterial, viral and fungal infections. Their incidence is higher in the early phases immediately following the transplant and then slowly and progressively declines, paralleling the slow and progressive restoration of the patient's immune system competence. In particular, the first three to six months after transplantation are characterized by cell-mediated immunological defects due to a reduction in circulating lymphocytes and functional defects of the T and natural killer (NK) lymphocyte subpopulations. During this period the patients are especially susceptible to reactivation of some viruses including cytomegalovirus (CMV) and Epstein–Barr virus (EBV) as well as to other viral infections such as adenovirus (AdV) and human herpesvirus 6 (HHV6) infections. In adult allo-HSCT recipients it has been shown that the presence of concomitant viral infections represent an unfavorable prognostic factor of clinical outcome. The aim of our study was to retrospectively analyze the incidence and the impact on transplant clinical outcome of CMV, EBV, AdV and HHV6 infections in a cohort of 360 consecutive pediatric patients (214 M and 146 F), affected by malignant (205) or nonmalignant (155) diseases and undergoing allo-HSCT in the period from 1th January 2010 to 31th December 2019 at the Pediatric Haematology/Oncology OUC of Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo of Pavia. At time of transplant the median age was eight years (range: 0.2-18.0). Transplants were from HLA-matched family donors in 66 patients (18%), from HLA-matched unrelated donors in 150 patients (42%) and from haplotype-matched family donors (haploidentical) in 144 patients (40%). For each patient overall mortality, transplant-related mortality and overall survival were studied not only in function of viral load dynamics, but also in function of potential covariates, among which immune reconstitution, recipient-donor human leukocyte antigen (HLA) matching, graft source and contents, conditioning regimen and graft-versus-host disease (GvHD) development. The results show that 28 patients had no post-transplant viral reactivation, 88 had reactivation of a single virus, 133 of 2 viruses, 88 of 3 viruses and 23 of all 4 viruses analyzed. In 178 patients (49%) 2 or more concurrent viral reactivations were observed; in 2 patients the simultaneous reactivation of all 4 viruses was detected. At 12 months after HSCT, transplant-related mortality (TRM) was significantly higher in patients with 4 total viral reactivations, compared to that observed in patients with 0-3 total viral reactivations (26% vs. 11%; Gray test P = 0.024). On the other hand, looking at the association between TRM and the number of viruses detected at the same time (concomitant infections), in patients with none or 1 viral reactivation a TRM of 9% was observed, whereas in patients with 2-3 and with 4 concomitant viral infections a TRM respectively of 14% and 100% was recorded (Gray test P <0.001). Our data suggest that the overall impact of viral reactivations in the pediatric setting is lower than that observed in the adult population. However, the monitoring of post-HSCT viral infections is an indispensable tool in order to set up a correct and timely specific antiviral therapy, with the aim of reducing transplant-related mortality and improving the outcome of the transplant.
Role of multiple viral infections in the outcome of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
PUCILLO, MARTINA
2020/2021
Abstract
Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) è una terapia che potenzialmente è in grado di curare vari disordini ematologici, oncologici e immunologici sia negli adulti che nei bambini. La procedura si basa sulla sostituzione totale del sistema emopoietico midollare malato del paziente con cellule staminali ematopoietiche (tessuto da trapiantare) di un donatore sano, dopo somministrazione al paziente di un regime di condizionamento basato sulla combinazione di farmaci chemioterapici ed eventuale radioterapia. Il periodo di profonda immunodepressione dei primi mesi post-trapianto si caratterizza per frequenti infezioni, sia di natura batterica, sia virale, sia fungina, con un’incidenza maggiore nel periodo immediatamente successivo al trapianto e che poi si riduce lentamente e progressivamente, con il lento e progressivo ripristino dell’immunocompetenza del sistema immunitario del paziente. In particolare, i primi tre - sei mesi dopo il trapianto sono caratterizzati da difetti immunologici cellulo-mediati dovuti ad una riduzione dei linfociti circolanti e ad alterazioni funzionali delle sottopopolazioni linfocitarie T e natural killer (NK). Durante questo periodo i pazienti sono particolarmente suscettibili alla riattivazione di alcuni virus, tra cui il citomegalovirus (CMV) e il virus di Epstein-Barr (EBV), nonché ad altre infezioni virali quali Adenovirus (AdV ed herpesvirus umano di tipo 6, HHV6). E’ stato dimostrato che nel paziente adulto la presenza di infezioni virali concomitanti è un fattore prognostico sfavorevole sull’outcome clinico. Lo scopo del nostro studio è stato quello di analizzare retrospettivamente nell’ambito pediatrico l’incidenza e l'impatto sull’outcome clinico del TCSE da parte delle infezioni da CMV, EBV, AdV) ed HHV6 in una coorte di 360 pazienti consecutivi (214 M e 146 F) affetti da malattie maligne (205) o non maligne (155) e sottoposti a TCSE allogenico (allo-TCSE) nel periodo compreso tra il 01/01/2010 ed il 31/12/2019 presso l’OUC Oncoematologia Pediatrica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia. L’età media dei pazienti al momento del trapianto era di 8 anni (range, 0,2-18). 66 pazienti (18%) hanno ricevuto un trapianto da donatore familiare HLA-identico, 150 (42%) da un donatore volontario non consanguineo e 144 (40%) da un donatore familiare parzialmente compatibile (aploidentico). Per ogni paziente sono state studiate la mortalità globale, la mortalità trapianto-correlata (transplant-related mortality, TRM) e la sopravvivenza globale non solo in funzione delle dinamiche della carica virale, ma anche di potenziali covariate, tra cui la ricostituzione immunitaria, l’istocompatibilità tra donatore e ricevente, la sorgente e la composizione delle cellule staminali emopoietiche, il regime di condizionamento e la comparsa di graft-versus-host disease (GVHD). I risultati mostrano che 28 pazienti non hanno presentato nessuna riattivazione virale post-trapianto, 88 hanno presentato la riattivazione di un singolo virus, 133 di 2 virus, 88 di 3 virus e 23 di tutti e 4 i virus analizzati. In 178 pazienti (49%) si sono osservate 2 o più riattivazioni virali contemporanee; 2 pazienti hanno presentato la riattivazione contemporanea di tutti e 4 virus. La mortalità trapianto correlata ad 1 anno dal trapianto è risultata significativamente maggior nei pazienti con 4 riattivazioni virali totali, rispetto a quella osservata nei pazienti con 0-3 riattivazioni virali (26% vs. 11%; Gray test P = 0,024). Considerando invece le riattivazioni virali concomitanti, nei pazienti con 0-1 riattivazione virale si è osservata una TRM pari al 9%, in quelli con 2-3 infezioni virali concomitanti una TRM del 14% e nei 2 pazienti con 4 infezioni virali concomitanti una TRM pari al 100% (Gray test P < 0.001).È consentito all'utente scaricare e condividere i documenti disponibili a testo pieno in UNITESI UNIPV nel rispetto della licenza Creative Commons del tipo CC BY NC ND.
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https://hdl.handle.net/20.500.14239/13301