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Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) is a highly selective therapy used in oncology that exploits the neutron capture reaction on boron: 10-B(n,α)7-Li. The 10-B is administered to patients via carriers capable of enriching the tumour with higher concentrations compared to healthy tissue. The selectivity of the therapy is due to the fact that the products of the neutron capture reaction are highly ionizing particles, releasing all their energy in a spatially limited region (typically 5-9 μm). It is therefore possible to establish a suitable neutron fluence that compromises the vital functions of the tumour cells while sparing the healthy tissues. BNCT has been applied to tumours with a scarce response to traditional therapies such as surgery, conventional radiotherapy and chemotherapy using neutron beams extracted from nuclear reactors in several Countries. The recent availability of accelerators capable of delivering the neutron fluxes needed for therapy open the way to a significant development of this therapeutic approach. In fact, feasibility studies and clinical trials are presently underway worldwide. The BNCT total dose absorbed in tissues comes from a mixed field of radiation with different biological effectiveness. The complexity of this field is reflected in the difficulty of predicting the therapeutic effect of a given dose absorbed by BNCT, using the knowledge of the dose-effect mechanism of conventional radiotherapy with photons. It is therefore necessary to translate BNCT dose into a reference photon dose. The dose calculation models based on reliable radiobiological data are used to predict and understand the clinical outcome. One of the most widely used biological models for establishing photon-equivalent dose is represented by tumour cell cultures irradiated with neutrons, neutrons in the presence of boron and with reference radiation. The survival of the cells is analyzed as a function of absorbed dose is a way to measure the biological effectiveness of different types of radiotherapy. The aim of this thesis is to exhibit the importance of a detailed dosimetric study for in-vitro experiments to ensure a reliable treatment plan in the patient. To show this concept, two tumour types were analyzed: osteosarcoma, a bone neoplasm, and a head and neck cancer, a typical target of clinical BNCT worldwide. The cell survival curves for the two tumours were obtained experimentally in Pavia, using the thermal column of the University TRIGA Mark reactor. For the osteosarcoma line experiment, a detailed study of the absorbed dose was carried out, comparing two ways of calculating the dose: detailed calculation and kerma approximation. The results show that the assumption of equilibrium of charged particles is not verified and therefore kerma overestimates the dose. To assess the impact of this overestimation on the dosimetry in the patient, treatment planning was carried out in a real patient, and the photon-equivalent dose was calculated. From the dose and kerma cell survival curves, radiobiological parameters were obtained to serve as the input for the photon iso-effective dose model, thus obtaining two iso-effective dose distributions. The impact of incorrect dosimetry for the biological experiment was thus quantified. In addition, the effect on dosimetry using a neutron beam optimized for radiation protection is shown for osteosarcoma, proving that a clinical beam must necessarily meet several criteria that are not only related to efficacy. After Chapter 1 introducing the general concepts, this part of the work comprises Chapters 2 and 3 of the thesis. Chapter 4 deals with the treatment planning of a real case of head and neck cancer, addressing the problem of establishing the best biological model to represent the in vivo effect to be described. Finally, Chapter 5 draws conclusions and outlines future work.

La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) è una terapia altamente selettiva, usata in oncologia, che sfrutta la reazione di cattura dei neutroni sul boro: 10-B(n,α)7-Li. Il 10-B viene somministrato ai pazienti usando veicolanti capaci di arricchire il tumore con concentrazioni superiori di boro rispetto ai tessuti sani. La selettività della terapia è dovuta al fatto che i prodotti della reazione di cattura dei neutroni sono particelle altamente ionizzanti che rilasciano tutta la loro energia in una regione di pochi μm. È quindi possibile dosare la fluenza neutronica per compromettere le funzioni vitali del tumore, risparmiando le cellule sane. La BNCT è stata applicata a tumori con una scarsa risposta alle terapie tradizionali quali la chirurgia, la radioterapia convenzionale e la chemioterapia con fasci di neutroni estratti da reattori nucleari in diversi Paesi. La recente disponibilità di acceleratori in grado di fornire il flusso di neutroni necessario alla terapia fa prevedere uno sviluppo significativo per questo approccio terapeutico, come dimostrato dagli studi di fattibilità e trials clinici in corso in tutto il mondo. La dose ai tessuti da BNCT è causata da un campo misto di radiazioni con diversa efficacia biologica. La complessità di questo campo si riflette nella difficoltà di prevedere l’effetto terapeutico dovuto a una certa dose assorbita da BNCT, utilizzando la conoscenza del meccanismo dose-effetto dovuto alla radioterapia convenzionale con i fotoni. È quindi necessario tradurre le dosi BNCT in una dose di fotoni di riferimento. Per fare ciò si utilizzano modelli di calcolo della dose basati su dati radiobiologici affidabili per prevedere e comprendere il risultato clinico. Uno dei modelli biologici più utilizzati è rappresentato da colture cellulari di tumori irraggiate con neutroni, con neutroni in presenza di boro e con la radiazione di riferimento. La sopravvivenza cellulare in funzione della dose misura l’efficacia biologica dei diversi tipi di radioterapia. Lo scopo di questa tesi è mostrare l’importanza di un dettagliato studio dosimetrico di esperimenti in-vitro per garantire un piano di trattamento affidabile nel paziente. Sono stati analizzati due tipi di tumore: l’osteosarcoma, neoplasia delle ossa, e un tumore testa-collo, tipico target della BNCT clinica nel mondo. Le curve di sopravvivenza cellulare per i due tumori sono state ottenute sperimentalmente a Pavia, utilizzando la colonna termica del reattore TRIGA Mark dell’Università. Per le curve di osteosarcoma si sono confrontati due modi di calcolare la dose: il calcolo dettagliato e l’approssimazione di kerma. I risultati mostrano che l’assunzione di equilibrio di particelle cariche non è verificata e il kerma sovrastima sempre la dose. Per valutare l’impatto di tale sovrastima sulla dosimetria nel paziente, si è proceduto al treatment planning in un paziente realistico, e al calcolo della dose fotone-equivalente. Dalle curve di sopravvivenza cellulare in funzione della dose e del kerma sono stati ottenuti i parametri radiobiologici che servono da input per il modello di photon iso-effective dose, ottenendo due distribuzioni diverse di dose iso-effettiva. L’impatto di una non-corretta dosimetria per l’esperimento biologico è stato quindi quantificato. Inoltre, si è mostrato per l’osteosarcoma l’effetto sulla dosimetria utilizzando un fascio neutronico ottimizzato per la radioprotezione, mostrando che un fascio clinico deve necessariamente rispettare criteri che non hanno solo a che vedere con l’efficacia. Questa parte del lavoro comprende i Capitoli 2 e 3, che seguono il Capitolo 1 di introduzione. Il Capitolo 4 mostra il treatment planning di un caso di tumore testa-collo, affrontando il problema di stabilire il miglior modello biologico per rappresentare l’effetto in vivo che si vuole descrivere. Infine, nel Capitolo 5 si traggono le conclusioni e si delinea il lavoro futuro.

Dagli esperimenti radiobiologici al treatment planning per i pazienti: uno studio dosimetrico in BNCT

MARCACCIO, BARBARA
2020/2021

Abstract

Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) is a highly selective therapy used in oncology that exploits the neutron capture reaction on boron: 10-B(n,α)7-Li. The 10-B is administered to patients via carriers capable of enriching the tumour with higher concentrations compared to healthy tissue. The selectivity of the therapy is due to the fact that the products of the neutron capture reaction are highly ionizing particles, releasing all their energy in a spatially limited region (typically 5-9 μm). It is therefore possible to establish a suitable neutron fluence that compromises the vital functions of the tumour cells while sparing the healthy tissues. BNCT has been applied to tumours with a scarce response to traditional therapies such as surgery, conventional radiotherapy and chemotherapy using neutron beams extracted from nuclear reactors in several Countries. The recent availability of accelerators capable of delivering the neutron fluxes needed for therapy open the way to a significant development of this therapeutic approach. In fact, feasibility studies and clinical trials are presently underway worldwide. The BNCT total dose absorbed in tissues comes from a mixed field of radiation with different biological effectiveness. The complexity of this field is reflected in the difficulty of predicting the therapeutic effect of a given dose absorbed by BNCT, using the knowledge of the dose-effect mechanism of conventional radiotherapy with photons. It is therefore necessary to translate BNCT dose into a reference photon dose. The dose calculation models based on reliable radiobiological data are used to predict and understand the clinical outcome. One of the most widely used biological models for establishing photon-equivalent dose is represented by tumour cell cultures irradiated with neutrons, neutrons in the presence of boron and with reference radiation. The survival of the cells is analyzed as a function of absorbed dose is a way to measure the biological effectiveness of different types of radiotherapy. The aim of this thesis is to exhibit the importance of a detailed dosimetric study for in-vitro experiments to ensure a reliable treatment plan in the patient. To show this concept, two tumour types were analyzed: osteosarcoma, a bone neoplasm, and a head and neck cancer, a typical target of clinical BNCT worldwide. The cell survival curves for the two tumours were obtained experimentally in Pavia, using the thermal column of the University TRIGA Mark reactor. For the osteosarcoma line experiment, a detailed study of the absorbed dose was carried out, comparing two ways of calculating the dose: detailed calculation and kerma approximation. The results show that the assumption of equilibrium of charged particles is not verified and therefore kerma overestimates the dose. To assess the impact of this overestimation on the dosimetry in the patient, treatment planning was carried out in a real patient, and the photon-equivalent dose was calculated. From the dose and kerma cell survival curves, radiobiological parameters were obtained to serve as the input for the photon iso-effective dose model, thus obtaining two iso-effective dose distributions. The impact of incorrect dosimetry for the biological experiment was thus quantified. In addition, the effect on dosimetry using a neutron beam optimized for radiation protection is shown for osteosarcoma, proving that a clinical beam must necessarily meet several criteria that are not only related to efficacy. After Chapter 1 introducing the general concepts, this part of the work comprises Chapters 2 and 3 of the thesis. Chapter 4 deals with the treatment planning of a real case of head and neck cancer, addressing the problem of establishing the best biological model to represent the in vivo effect to be described. Finally, Chapter 5 draws conclusions and outlines future work.
DIPARTIMENTO DI FISICA
SCIENZE FISICHE [08408]
2020
From radiobiological experiments to treatment planning in patients: a BNCT dosimetry study
La Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) è una terapia altamente selettiva, usata in oncologia, che sfrutta la reazione di cattura dei neutroni sul boro: 10-B(n,α)7-Li. Il 10-B viene somministrato ai pazienti usando veicolanti capaci di arricchire il tumore con concentrazioni superiori di boro rispetto ai tessuti sani. La selettività della terapia è dovuta al fatto che i prodotti della reazione di cattura dei neutroni sono particelle altamente ionizzanti che rilasciano tutta la loro energia in una regione di pochi μm. È quindi possibile dosare la fluenza neutronica per compromettere le funzioni vitali del tumore, risparmiando le cellule sane. La BNCT è stata applicata a tumori con una scarsa risposta alle terapie tradizionali quali la chirurgia, la radioterapia convenzionale e la chemioterapia con fasci di neutroni estratti da reattori nucleari in diversi Paesi. La recente disponibilità di acceleratori in grado di fornire il flusso di neutroni necessario alla terapia fa prevedere uno sviluppo significativo per questo approccio terapeutico, come dimostrato dagli studi di fattibilità e trials clinici in corso in tutto il mondo. La dose ai tessuti da BNCT è causata da un campo misto di radiazioni con diversa efficacia biologica. La complessità di questo campo si riflette nella difficoltà di prevedere l’effetto terapeutico dovuto a una certa dose assorbita da BNCT, utilizzando la conoscenza del meccanismo dose-effetto dovuto alla radioterapia convenzionale con i fotoni. È quindi necessario tradurre le dosi BNCT in una dose di fotoni di riferimento. Per fare ciò si utilizzano modelli di calcolo della dose basati su dati radiobiologici affidabili per prevedere e comprendere il risultato clinico. Uno dei modelli biologici più utilizzati è rappresentato da colture cellulari di tumori irraggiate con neutroni, con neutroni in presenza di boro e con la radiazione di riferimento. La sopravvivenza cellulare in funzione della dose misura l’efficacia biologica dei diversi tipi di radioterapia. Lo scopo di questa tesi è mostrare l’importanza di un dettagliato studio dosimetrico di esperimenti in-vitro per garantire un piano di trattamento affidabile nel paziente. Sono stati analizzati due tipi di tumore: l’osteosarcoma, neoplasia delle ossa, e un tumore testa-collo, tipico target della BNCT clinica nel mondo. Le curve di sopravvivenza cellulare per i due tumori sono state ottenute sperimentalmente a Pavia, utilizzando la colonna termica del reattore TRIGA Mark dell’Università. Per le curve di osteosarcoma si sono confrontati due modi di calcolare la dose: il calcolo dettagliato e l’approssimazione di kerma. I risultati mostrano che l’assunzione di equilibrio di particelle cariche non è verificata e il kerma sovrastima sempre la dose. Per valutare l’impatto di tale sovrastima sulla dosimetria nel paziente, si è proceduto al treatment planning in un paziente realistico, e al calcolo della dose fotone-equivalente. Dalle curve di sopravvivenza cellulare in funzione della dose e del kerma sono stati ottenuti i parametri radiobiologici che servono da input per il modello di photon iso-effective dose, ottenendo due distribuzioni diverse di dose iso-effettiva. L’impatto di una non-corretta dosimetria per l’esperimento biologico è stato quindi quantificato. Inoltre, si è mostrato per l’osteosarcoma l’effetto sulla dosimetria utilizzando un fascio neutronico ottimizzato per la radioprotezione, mostrando che un fascio clinico deve necessariamente rispettare criteri che non hanno solo a che vedere con l’efficacia. Questa parte del lavoro comprende i Capitoli 2 e 3, che seguono il Capitolo 1 di introduzione. Il Capitolo 4 mostra il treatment planning di un caso di tumore testa-collo, affrontando il problema di stabilire il miglior modello biologico per rappresentare l’effetto in vivo che si vuole descrivere. Infine, nel Capitolo 5 si traggono le conclusioni e si delinea il lavoro futuro.
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.14239/13397