Development of immediate release Zolpidem tablets via extrusion-based 3D printing Utilizzo della tecnica di stampa 3D per lo sviluppo di compresse a rilascio immediato a base di zolpidem tartrato

Negli ultimi anni, la domanda per medicinali personalizzati è cresciuta in modo significativo, sia nel campo dell’industria farmaceutica che della ricerca. Nell’ambito della progettazione di forme di dosaggio personalizzate, la stampa 3D con tecnica Fused Deposition Modelling (FDM) sta assumendo un ruolo sempre più importante, avvenimento motivato anche dal fatto che i metodi tradizionali per la produzione di forme farmaceutiche, come la compressione o la granulazione, non sono adatti alla medicina personalizzata. La stampa 3D con tecnica FDM offre numerosi vantaggi, tra cui semplicità di processo, tempi ridotti e basso costo della procedura. Nonostante questi vantaggi, l’utilizzo della tecnologia 3D FDM per la produzione del dosaggio finale è ancora limitato, a causa dei molteplici parametri di processo che influiscono sulle proprietà meccaniche, sui tempi di produzione e sulla precisione dimensionale del prodotto finale. Inoltre, la termoplasticità è una caratteristica obbligatoria del materiale utilizzato come materia prima per la stampante 3D, e il numero di polimeri termoplastici attualmente disponibili in campo farmaceutico è ancora limitato. In questo studio, abbiamo investigato la processabilità di diversi filamenti a base di polimeri preparati tramite la tecnica Hot Melt Extrusion (HME), al fine di trovare la miscela polimerica adatta per la stampa di compresse a base di zolpidem tartrato. Questo farmaco è considerato adatto per la tecnologia 3D in quanto l'età, il sesso, il peso e le caratteristiche genetiche dei pazienti richiedono un'ampia varietà di dosi per soddisfare le esigenze di ciascun paziente. Kollidon® 12PF, Kollidon® VA64, Soluplus® ed Eudragit EPO sono polimeri ampiamente utilizzati per la preparazione di formulazioni a rilascio immediato, ma le loro proprietà meccaniche non sono adatte al processo di stampa 3D. Per renderli compatibili con la stampante 3D, li abbiamo miscelati con il polimero PEO WSR N10 e abbiamo prodotto tramite HME filamenti di 1,75 mm di diametro. Sui filamenti prodotti, abbiamo effettuato test per la valutazione di fluidità durante il processo di HME, proprietà termiche (mDSC), meccaniche (modulo di Young), contenuto di umidità (Karl-Fischer) e uniformità di contenuto del principio attivo. I test mDSC e Karl-Fischer hanno mostrato che il polimero K12PF ha un comportamento igroscopico che determina instabilità nella struttura, il che rende questo polimero inadatto ad un potenziale utilizzo in farmacia. Il test di fluidità ha mostrato difetti sulla superficie dei filamenti a base di KVA64, rendendo difficile la selezione della temperatura adatta per il processo di stampa 3D. Le miscele polimeriche EPO: PEO e SOL: PEO 70:30 (p/p%) sono state selezionate per l’aggiunta di 10% di zolpidem. Le compresse stampate sono state testate in vitro secondo il metodo USP e il profilo di rilascio del principio attivo è stato confrontato con compresse EG presenti in commercio contenenti 10 mg di zolpidem. I profili di rilascio delle compresse stampate sono risultati più lenti delle compresse EG, non raggiungendo il rilascio dell'80% del principio attivo in 15 minuti. Inoltre, il filamento contenente SOL: PEO: ZOL 70:30:10 (p/p%) presentava una colorazione rosa, probabilmente correlata ad un processo ossidativo. La miscela EPO: PEO 70:30 (p/p%) ha mostrato un migliore profilo di dissoluzione e una corretta uniformità di contenuto di farmaco nel filamento, con la possibilità di migliorare il rilascio del farmaco utilizzando disintegranti come eccipienti. Pertanto, questa formulazione è stata selezionata per la produzione del dosaggio finale. Le compresse stampate con diverse percentuali di infill e diametri del nozzle hanno dimostrato la capacità di variare profili di rilascio di un farmaco da formulazioni prefissate, grazie alla loro influenza sulle proprietà delle compresse, come porosità e spessore.

In the pharmaceutical industry and research, the demand for personalised medicinal products has increased significantly in the recent years. When designing products for customised dosage forms, Fused Deposition Modelling (FDM) 3D printing is having a growingly important role, since the traditional methods for tablet manufacturing such as tabletting and granulation do not enable optimal pharmaceutical products for personalised medicine. FDM 3D printing offers the simplicity of the process, high-speed printing, and low cost of the procedure. Despite these advantages, FDM 3D printing technology for end-use is still challenging, due to the multiple processing parameters which affect the part quality, mechanical properties, build time and dimensional accuracy. Moreover, thermoplasticity is a mandatory characteristic of the material used as feedstock for the 3D printer, and the number of thermoplastic polymers currently available in the pharmaceutical field is still limited. In this study, we investigated the processability of different polymers-based filaments prepared by Hot Melt Extrusion (HME), in order to find the suitable matrix to print tablets loaded with zolpidem tartrate. This drug is considered suitable for 3D printed technology since the age, sex, weight and genetic characteristics of patients require a wide range of doses to comply with each patient's need. Kollidon® 12PF, Kollidon® VA64, Soluplus® and Eudragit EPO are widely used polymers for immediate release (IR), but their mechanical properties are not suitable for the 3D printing process. We used the polymer PEO WSR N10 in combination with the IR polymers to make them printable. 1.75 mm diameter filaments were extruded and characterised with flowability, thermal (mDSC), mechanical (tensile test), moisture content (Karl-Fischer), and uniformity content tests. MDSC and Karl-Fischer tests showed that the hygroscopic behaviour of K12PF leads to structure instability, which makes this polymer unsuitable for a potential commercial used in a pharmacy. Flowability test performed decreasing the extrusion temperature showed defects on KVA64 filaments surface, making it difficult to select the suitable temperature for the 3D printing process. EPO: PEO and SOL: PEO 70:30 (w/w%) blends were loaded with 10% of zolpidem and the printed tablets were tested in vitro according to the USP method, compared with commercialised EG tablets containing 10 mg of zolpidem. The release profiles of the printed tablets were slower than the EG ones, not achieving the 80% of the drug release in 15 minutes. Moreover, the extruded filament prepared with SOL: PEO: ZOL 70:30:10 presented a pink discolouration, probably related to an oxidative process. EPO: PEO 70:30 blend showed a better dissolution profile and proper content uniformity of drug in the filament, possibly improving the drug release using disintegrants. Therefore, it was chosen as the preferred formulation to manufacture the final dosage form. Tablets printed with variable infill percentage and nozzle diameters demonstrated the ability to modify the release rates of a drug for fixed formulations, due to their influence on tablets properties such as porosity and thickness.