QUANTIFICAZIONE POLIMORFICA DEL DEXKETOPROFENE TROMETAMOLO MEDIANTE LA TECNICA DI CALORIMETRIA DIFFERENZIALE A SCANSIONE

Il controllo della fase solida in cui cristallizzano i principi attivi rappresenta un’attività di primaria importanza, sia negli studi di preformulazione sia in quelli di controllo di qualità dei prodotti farmaceutici. E’ necessario, infatti, assicurare che solo il polimorfo di interesse sia presente nella forma di dosaggio, oltre che nelle varie fasi che portano alla sua preparazione. Le agenzie regolatorie sottolineano l’importanza di limitare la presenza, nei solidi farmaceutici, di impurezze polimorfiche che, presentando diverse proprietà chimico-fisiche, tecnologiche e farmaceutiche, potrebbero compromettere l’efficacia, la stabilità e la sicurezza del prodotto. La presente tesi di laurea si inserisce in questa problematica e si configura come una risposta all’esigenza, diffusa nel campo farmaceutico, di rilevare e quantificare la presenza di eventuali forme solide diverse da quella auspicata, anche in sistemi dove tali determinazioni presentano serie criticità. In particolare, gli studi eseguiti in questo lavoro di tesi rispondono alla richiesta manifestata dall’industria farmaceutica AMSA S.p.A. (Como) di mettere a punto un metodo che consenta di rilevare e quantificare la presenza di impurezza polimorfica in campioni di dexketoprofene trometamolo, impiegando la tecnica della Calorimetria Differenziale a Scansione (DSC). Il dexketoprofene trometamolo, farmaco antinfiammatorio non steroideo, esiste in due forme polimorfiche denominate A e B, che, in termini termodinamici, sono tra loro in relazione di monotropia. Il polimorfo di interesse per la formulazione del prodotto farmaceutico è quello A, mentre la forma B è considerata un’impurezza, quindi l’obiettivo è quello di rilevare minime quantità di forma B in lotti essenzialmente costituiti da forma A. Le principali criticità di questo sistema sono costituite dal fatto che: -i calori di fusione delle due forme sono molto simili; -la differenza tra le temperature di onset della loro fusione è di appena 2 °C. Questo secondo punto rende impossibile ottenere un’adeguata risoluzione dei picchi di fusione, anche quando le condizioni sperimentali – velocità di riscaldamento, massa del campione analizzato – sono opportunamente selezionate. Un sistema caratterizzato da tale comportamento termico, nella letteratura scientifica, è considerato “impossibile” [I. Vitez, “Utilization of DSC for pharmaceutical crystal form quantitation”, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2004, 33-45], nel senso che si ritiene che la tecnica DSC, in casi simili a questo, non possa essere in grado di fornire informazioni quantitative utili a tale scopo. Il successo del metodo messo a punto in questo lavoro di tesi è da attribuire, da un lato, alle modalità adottate nella preparazione delle miscele fisiche dei due polimorfi, che necessitano di avere la composizione più omogenea possibile, dall’altro, all’idea di eseguire un condizionamento dei campioni che renda termicamente inerte il polimorfo bassofondente B. Le miscele polimorfe così trattate mostrano unicamente la fusione di A e presentano entalpia di fusione che decresce linearmente all’aumentare di B presente in miscela. Il metodo qui proposto consente di rilevare il polimorfo B anche quando è presente in percentuale bassissima, addirittura pari allo 0.3, mentre è possibile quantificarlo in maniera affidabile per contenuti superiori al 2%.