Possibilità di reintroduzione dei beta-lattamici in terapia nonostante l'antibiotico resistenza dello Staphylococcus Aureus.

Beta-lactam antibiotics are one of the most relevant classes of antibacterial drugs worldwide. The discovery and market of the first β-lactam antibiotic (penicillin G) is a symbolic landmark of modern chemotherapy. Since then, many other β-lactam antibiotics have been introduced into therapy, revolutionizing the treatment of bacterial infections. Their antibacterial efficacy has been kept in check by the emergence of bacterial resistance. Among the mechanisms of resistance, the expression of β-lactamase enzymes is one of the most studied and prevalent. The emergence of resistance among the most important bacterial pathogens is recognized as one of the major public health threats affecting humans around the world. Multidrug-resistant organisms have emerged not only in the hospital setting, but are now often identified in community settings, suggesting that reservoirs of antibiotic-resistant bacteria are present outside the hospital. The bacterial response to antibiotic "attack" is the prime example of bacterial adaptation and the pinnacle of evolution. The "survival of the fittest" is a consequence of an immense genetic plasticity of bacterial pathogens that trigger specific responses that result in mutational adaptations, acquisition of genetic material or alteration of gene expression producing resistance to practically all antibiotics currently available in the clinical practice. Therefore, understanding the biochemical and genetic basis of resistance is of paramount importance to design strategies to reduce the emergence and spread of resistance and to devise innovative therapeutic approaches against multidrug-resistant organisms. Since the 1960s, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has emerged, spread globally and become a leading cause of bacterial infections in both health and community settings. However, there is marked geographic variation in MRSA burden due to several factors, including differences in local infection control practices and pathogen-specific characteristics of circulating clones. Several clones of MRSA resulted from the independent acquisition of the staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec), which contains genes that code for proteins that make the bacterium resistant to most β-lactam antibiotics (such as methicillin), by several clones of S. aureus. The success of MRSA is a consequence of the large arsenal of virulence factors produced by S. aureus combined with resistance to -lactams and, for most clones, resistance to other classes of antibiotics. Clinical manifestations of MRSA range from asymptomatic colonization of the nasal mucosa to mild skin and soft tissue infections to fulminant invasive disease with high mortality. Infections caused by methicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus (MRSA) are among the most difficult to treat in the clinical setting due to the resistance of MRSA to almost all available antibiotics. The cyclic lipopeptide antibiotic daptomycin (DAP) is the clinical pillar of anti-MRSA therapy. The reduced susceptibility to DAP (DAP resistance [DAPr]) reported in MRSA is often accompanied by a paradoxical decrease in β-lactam resistance, a process known as the "swing effect". Despite the discrepancy observed in resistance phenotypes, the combination of DAP and β-lactams has been shown to be clinically effective for the prevention and treatment of infections due to DAPr MRSA strains. However, the mechanisms underlying the interactions between DAP and β-lactams are largely unknown.

Gli antibiotici Beta-lattamici sono una delle classi di farmaci antibatterici più rilevanti a livello mondiale. La scoperta e il mercato del primo antibiotico β-lattamico (penicillina G) è un punto di riferimento simbolico della moderna chemioterapia. Da allora, molti altri antibiotici β-lattamici sono stati introdotti nella terapia, rivoluzionando il trattamento delle infezioni batteriche. La loro efficacia antibatterica è stata tenuta sotto controllo dall'emergere di resistenze batteriche. Tra i meccanismi di resistenza, l'espressione degli enzimi β-lattamasi è uno dei più studiati e prevalenti. L'emergere di resistenza tra i più importanti patogeni batterici è riconosciuto come una delle principali minacce per la salute pubblica che colpisce gli esseri umani in tutto il mondo. Organismi multiresistenti sono emersi non solo nell'ambiente ospedaliero, ma ora sono spesso identificati in contesti comunitari, suggerendo che i serbatoi di batteri resistenti agli antibiotici sono presenti al di fuori dell'ospedale. La risposta batterica all'"attacco" antibiotico è il primo esempio di adattamento batterico e l'apice dell'evoluzione. La "sopravvivenza del più adatto" è una conseguenza di un'immensa plasticità genetica dei patogeni batterici che innescano risposte specifiche che si traducono in adattamenti mutazionali, acquisizione di materiale genetico o alterazione dell'espressione genica producendo resistenza a praticamente tutti gli antibiotici attualmente disponibili nella pratica clinica. Pertanto, la comprensione delle basi biochimiche e genetiche della resistenza è di fondamentale importanza per progettare strategie per ridurre l'emergenza e la diffusione della resistenza e ideare approcci terapeutici innovativi contro gli organismi multiresistenti. Dagli anni '60, lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è emerso, diffuso a livello globale e diventato una delle principali cause di infezioni batteriche sia in ambito sanitario che comunitario. Tuttavia, esiste una marcata variazione geografica nel carico di MRSA a causa di diversi fattori, comprese le differenze nelle pratiche di controllo delle infezioni locali e le caratteristiche specifiche dei patogeni dei cloni circolanti. Diversi cloni di MRSA sono risultati dall'acquisizione indipendente del cromosoma a cassetta stafilococcica mec (SCCmec), che contiene geni che codificano per proteine che rendono il batterio resistente alla maggior parte degli antibiotici β-lattamici (come la meticillina), da parte di diversi cloni di S. aureus. Il successo di MRSA è una conseguenza dell'ampio arsenale di fattori di virulenza prodotti da S. aureus combinato con la resistenza ai -lattamici e, per la maggior parte dei cloni, la resistenza ad altre classi di antibiotici. Le manifestazioni cliniche dell'MRSA vanno dalla colonizzazione asintomatica della mucosa nasale a lievi infezioni della pelle e dei tessuti molli fino alla malattia invasiva fulminante con elevata mortalità. Le infezioni causate da ceppi di Staphylococcus aureus (MRSA) resistenti alla meticillina sono tra le più difficili da trattare in ambito clinico a causa della resistenza dell'MRSA a quasi tutti gli antibiotici disponibili. L'antibiotico lipopeptidico ciclico daptomicina (DAP) è il pilastro clinico della terapia anti-MRSA. La ridotta suscettibilità alla DAP (resistenza DAP [DAPr]) riportata nell'MRSA è spesso accompagnata da una paradossale diminuzione della resistenza ai β-lattamici, un processo noto come "effetto altalena". Nonostante la discordanza osservata nei fenotipi di resistenza, la combinazione di DAP e β-lattamici si è dimostrata clinicamente efficace per la prevenzione e il trattamento delle infezioni dovute ai ceppi DAPr MRSA. Tuttavia, i meccanismi alla base delle interazioni tra DAP e β-lattamici sono in gran parte sconosciuti.