Ruolo dei fattori neurotrofici e degli esosomi nelle demenze degenerative

La Malattia di Alzheimer (AD), la Demenza Frontotemporale (FTLD) e la Demenza con corpi di Lewy (LBD) sono malattie neurodegenerative caratterizzate da una progressiva e generalmente irreversibile perdita di popolazioni di neuroni. La AD è caratterizzata dalla presenza di aggregati extracellulari di peptide β-amiloide e dall’accumulo intracellulare di proteina tau iperfosforilata nel tessuto cerebrale. La LBD condivide con AD la presenza di placche amiloidi ma si caratterizza per la presenza di inclusioni di α-sinucleina in neuroni, neuriti, glia e terminali presinaptici. La FTLD è invece caratterizzata da diverse inclusioni proteiche (tau e TDP43). I fattori neurotrofici (NTFs) esercitano un’azione protettiva sui neuroni e sembrano giocare un ruolo nella patogenesi di diverse malattie neurodegenerative, nelle quali sono state rilevate alterazioni nei loro livelli. I fattori maggiormente studiati in relazione al rilascio degli esosomi e alla patogenesi delle demenze sono Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), Glial-Derived Neurotrophic Factor (GDNF), Progranulina (PGRN) e Cistatina C(CysC).Gli esosomi sono vescicole di diametro compreso tra i 30 e i 100 nm rilasciati nello spazio extracellulare, importanti per la comunicazione intercellulare e il trasferimento di specifiche molecole. Il ruolo degli esosomi nelle malattie neurodegenerative è ancora poco chiaro: da una parte favoriscono la sopravvivenza neuronale mediante l’eliminazione proteine tossiche e diffusione di NTFs, dall’altra trasportano le proteine con conformazione anomala.Gli esosomi potrebbero rappresentare un meccanismo comune nella patogenesi delle malattie degenerative. Il lavoro qui descritto si è focalizzato sullo studio della relazione fra la produzione di esosomi, il rilascio di BDNF, GDNF, PGRN e CysC, e la patogenesi delle malattie degenerative, in particolare AD, LBD e FTLD.I risultati ottenuti suggeriscono che BDNF e GDNF siano maggiormente implicati nelle demenze degenerative, vista la loro significativa riduzione nella corteccia temporale dei pazienti rispetto ai controlli. Anche CysC svolge un ruolo di primo piano nella patogenesi delle demenze, soprattutto della LBD, come indicato dalla sua riduzione nella corteccia occipitale e nel CSF e dall’aumento dei suoi livelli nel plasma di pazienti LBD rispetto ai controlli. L’analisi mediante microscopio elettronico a trasmissione degli esosomi estratti dal tessuto cerebrale di pazienti affetti da demenza e di controlli ha confermato la presenza di vescicole con dimensioni paragonabili a quelle degli esosomi (30-100 nm). Eventuali differenze nella concentrazione e nelle dimensioni degli esosomi nei diversi gruppi verrà studiata mediante Nanoparticle Tracking Analysis. E’ stata infine testata l’efficacia di un sistema di brain delivery basato su nanocapsule funzionalizzate mediante il legame con Apolipoproteina A1 per consentirne il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica. La somministrazione per via endovenosa di queste nanocapsule in topi C57Bl ha confermato la loro capacità di raggiungere il cervello e diffondersi nel tessuto cerebrale. Esse potranno essere utilizzate per veicolare al cervello di un modello murino di AD inibitori del rilascio degli esosomi, allo scopo di studiarne gli effetti sui livelli dei NTFs e sui marcatori della patologia. I risultati descritti in questo lavoro suggeriscono che il coinvolgimento della via esosomiale e le alterazioni dei NTFs siano pathways comuni nella patogenesi di AD, FTLD e LBD, e che possano rappresentare potenziali bersagli per interventi terapeutici trasversali.