Effetti del trattamento con acido folico in cellule neuronali SH-SY5Y: focus sull'espressione di HuD e BDNF.

Le RNA binding proteins (RBP) e i microRNA (miRNA) svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dei processi post-trascrizionali, rispondendo alle necessità della cellula in seguito alla ricezione di segnali interni o esterni. In particolare, le RBP, legandosi selettivamente a sequenze ricche in residui di adenina e uracile (adenine-uracil rich elements, ARE), condizionano diversi aspetti del destino dei trascritti, per esempio modulandone sia positivamente che negativamente la stabilità e/o la velocità di traduzione in proteina. Ciascuna RBP possiede proprietà differenti, il cui equilibrio è fondamentale per la corretta espressione dei prodotti genici finali. Alle RBP appartiene la famiglia delle proteine ELAV (embryonic lethal abnormal vision) costituita da quattro membri: HuR (ELAVL1), proteina ubiquitaria predominante nel nucleo, e le nELAV (neuron specific members) suddivise in HuB (ELAVL2), HuC (ELAVL3) e HuD (ELAVL4), espresse specificatamente nei neuroni e localizzate nel citoplasma. Tra queste ultime, la proteina HuD riveste una primaria importanza nella regolazione post-trascrizionale di diversi mRNA coinvolti in meccanismi di differenziamento neuronale e plasticità sinaptica. Un trascritto bersaglio di HuD è quello della neurotrofina BDNF (Brain-delivered neurotrophic factor), di cui è necessaria la presenza costante per un corretto sviluppo neuronale. Da queste informazioni, ne deriva che variazioni nell’espressione della proteina HuD si riflettono sull’espressione di BDNF e possono essere associate all’insorgenza di disturbi che coinvolgono il cervello, come Alzheimer, Parkinson, schizofrenia, epilessia e neuroblastoma. A tale riguardo, il presente studio si propone di esplorare le potenzialità della proteina HuD come bersaglio farmacologico per il trattamento di malattie neurodegenerative, valutando la sua capacità di modulare l’espressione di trascritti bersaglio come BDNF. Attraverso uno studio di drug repurposing, è stato inizialmente identificato l’acido folico quale molecola in grado di legare la proteina HuD. Successivamente, in cellule neuronali SH-SY5Y si è voluto studiare l’effetto del trattamento con acido folico sui livelli di espressione di HuD a monte, e di BDNF, a valle. I dati ottenuti mostrano che nelle cellule trattate con acido folico si assiste ad un incremento dei livelli di BDNF sia in termini di mRNA che di proteina. Parallelamente, i risultati evidenziano un aumento anche del contenuto di proteina HuD, suggerendo che HuD, in presenza di acido folico, non solo favorirebbe l’espressione dei propri trascritti bersaglio, ma potrebbe avere un effetto positivo anche sull’espressione del proprio mRNA. Questi dati potrebbero rappresentare un punto di partenza per ulteriori studi mirati a valutare l’utilizzo di nuove molecole in grado di stimolare l’attività della proteina HuD per il trattamento di malattie neurodegenerative.