Caratterizzazione strutturale e molecolare dell’intestino tenue in un modello di epilessia nel ratto: identificazione di un “fingerprint” associato allo sviluppo della malattia

Storicamente, la comprensione dei meccanismi alla base dello sviluppo e della progressione dell?epilessia si è basata sullo studio delle cellule neuronali, aprendo la strada allo sviluppo di trattamenti farmacologici essenzialmente sintomatici. Recentemente, le attività di ricerca hanno rivolto il loro interesse allo sviluppo di nuovi trattamenti mirati a prevenire o modificare favorevolmente il decorso della malattia e/o eludere il fenomeno della farmacoresistenza che interessa circa il 30% dei pazienti con epilessia. In questo contesto si inserisce il recente interesse della comunità scientifica per il ruolo dell?asse intestino-microbiota-cervello nella patologia epilettica. Emergenti evidenze sperimentali e cliniche supportano infatti il ruolo patogenetico di tale sistema nell?epilessia. La composizione del microbiota intestinale è alterata nei modelli animali di epilessia e nei pazienti con crisi farmacoresistenti, ed interventi atti a risolvere la disbiosi intestinale attraverso ad esempio l?uso di diete chetogeniche o con agenti probiotici, riducono le crisi. In questo progetto di ricerca, abbiamo studiato se lo sviluppo di epilessia fosse associato a specifiche alterazioni strutturali e molecolari dell?intestino tenue, con un focus specifico sulla risposta infiammatoria. Abbiamo utilizzato un modello di epilessia indotta nel ratto da un danno eccitotossico nel nucleo della amigdala. Nel modello utilizzato circa il 65% degli animali sviluppa l?epilessia mentre i rimanenti animali non sviluppano la malattia pur essendo stati sottoposti allo stesso evento eccitotossico. Il modello quindi ci consente di identificare le alterazioni specificamente associate allo sviluppo della malattia. I risultati ottenuti hanno mostrato specifiche modificazioni strutturali nell?intestino dei ratti che sviluppano l?epilessia, e compatibili con una compromissione del suo funzionamento, quali: una riduzione del rapporto tra l?altezza del villo e la profondità della cripta nel duodeno, e del numero delle cellule di Goblet per villo nel duodeno. Inoltre, l?intestino dei ratti con epilessia è infiammato, come dimostra l?aumento del segnale macrofagico Iba1 nella lamina propria del duodeno e del digiuno, e l?induzione delle citochine pro-infiammatorie TNF e IL-1? nel duodeno. Le alterazioni strutturali, cellulari e molecolari osservate nei ratti che hanno sviluppato l?epilessia sono associate ad una attivazione delle cellule gliali (microglia ed astrociti) e ad una più estesa perdita di neuroni nell?ippocampo. Questi nuovi risultati verranno associati a cambiamenti del microbiota ed aprono la strada a futuri studi farmacologici atti a determinare se esiste un rapporto causale tra le alterazioni intestinali e lo sviluppo di epilessia e delle modificazioni neuropatologiche ad essa associate.