Perturbazione del complesso di maturazione Hsp90:p23:GR in silico: dallo studio della dinamica interna al design di modulatori di interazione

The following thesis consists of a computational study focusing on the client-maturation complex of Hsp90 (Hsp90:p23:GR). Hsp90 is a key chaperone protein for living organisms, as it is responsible for maintaining their homeostasis. The maturation complex is one of the intermediates of the conformational cycle that, together with the p23 cochaperone, leads to the maturation and activation of the glucocorticoid receptor (GR). From the resolution of cryo-EM by Agard and coworkers, through Molecular Dynamics, the behavior of the multiprotein complex in solution is simulated. The information obtained is used for a study of the internal dynamics of the whole complex and to search for molecules that can interact with it. For this second part, different approaches are used: a structure-based approach to look for molecules that could block the aggregation of the proteins needed to make up the target complex; and a ligand-based approach to look for molecules that mimic the action of previously designed peptide hit molecules capable of targeting the GR complex.

La presente tesi consiste in uno studio computazionale incentrato sul complesso maturazione di Hsp90 (Hsp90:p23:GR). Hsp90 è una proteina chaperone fondamentale per gli organismi viventi, in quanto responsabile del mantenimento della loro omeostasi. Il complesso di maturazione è uno degli intermedi del ciclo conformazionale che, insieme alla cochaperone p23, porta alla maturazione e all'attivazione del recettore dei glucocorticoidi (GR). Dalla risoluzione del cryo-EM di Agard e collaboratori, attraverso la Dinamica Molecolare, viene simulato il comportamento del complesso multiproteico in soluzione. Le informazioni ottenute vengono utilizzate per uno studio della dinamica interna dell'intero complesso e per la ricerca di molecole che possano interagire con esso. Per questa seconda parte, vengono utilizzati approcci diversi. Il primo è un approccio basato sulla struttura del complesso di maturazione ed è mirato a cercare molecole che possano bloccare l'aggregazione delle proteine necessarie a costituire il complesso bersaglio. Il secondo è un approccio basato sui ligandi e consiste nel cercare molecole che possano mimare l'azione di molecole peptidiche precedentemente progettate e che si sono mostrate in grado di colpire il complesso contenente GR.