DESIGN AND PROTOTYPING OF A MICROFLUIDIC DEVICE FOR THE GENERATION OF NANOPARTICLES

Microfluidics refers to the technology of manipulating fluids in networks of channels with micrometric dimensions and volumes of fluids that vary from microliters to femtoliters. To create such devices, particular techniques are required to guarantee correct dimensions and opportune surface roughness. Soft lithography is the most used set of techniques to produce these systems and is based on embossing channels in a thin slab of polymer providing an inexpensive and convenient alternative to conventional microfabrication method based on laser or e-beam writing and photolithography in glass or silicon. The number of applications of microfluidics in the chemistry sectors has grown as a range of new components and techniques have been developed and implemented for introducing, mixing, pumping and storing fluids in microfluidics channels [1]. In particular, the exploitation of microfluidic technologies could be very interesting in the production of nanoparticles (NPs), since allows to reduce the wastes produced, improve the production efficiency and finely control fluid dynamic parameters allowing to obtain NPs with desired size and homogeneity. These approaches are based on the mixing of two or more solutions, of which at least one containing the material constituting the NPs, inside a micrometric channel where, thanks to the diffusion and advection processes, the NPs can be produced. The present work focus on developing a microfluidic set-up for nanoparticles synthesis to generate nanoparticles with tunable size and morphology enhancing at the same time the controllability and reproducibility of the process compared to bulk synthesis process. To control the production process the developed device requires a fine regulation of erogated volume fraction and flow rate ratio of the two solutions infused that are the major fluid dynamic parameters involved in the tuning process. To accomplish this regulation the setup was build using a set of syringe pumps, a microfluidic chip and electronic components to control the pumps motion. To test and to assess the performances of the brand-new devices, different experiments for determine the volume and mixing accuracy of the chip and size and homogeneity of NPs were performed. A set of Computational Fluid Dynamics simulations were also carried out to preliminary investigate how different value of total flow rate and different proportion of flow rate ratio may impact on the mixing process and hence on the NPs production. In the final phases of the work a prototype was build taking in account the requirement of inexpensiveness, efficiency, versatility and usability to create a competitive alternative to the commercial devices for nanoparticles production. The results obtained from the experiments show how the ranges of size and polidispersity of the nanoparticles (parameter indicating the homogeneity) that can be obtained are suitable for drug delivery applications. A first prototype of the device was already produced and given to the pharmaceutical department for further experiments concerning the production of liposomes and micelles. All the work has been conducted in close concact with the pharmaceutical department (University of Pavia).

DESIGN E PROTOTIPAZIONE DI UN DEVICE MICROFLUIDICO PER LA PRODUZIONE DI NANOPARTICELLE. Il termine microfluidica si riferisce alla tecnologia di manipolare fluidi in network di canali con dimensioni micrometriche e volumi di fluido che variano dai microlitri ai femtolitri. Per creare tali device tecniche particolari sono richieste per poter garantire dimensioni corrette e rugosità superficiale opportuna. La soft litografia è il set di tecniche più usato per produrre questi sistemi e si basa sulla goffratura di canali in una sottile lastra di polimero fornendo un’alternativa conveniente e poco dispendiosa ai metodi di microfabricazione convenzionali che si basano sull’uso della scrittura a laser e a fascio di elettroni e sulla fotolitografia con vetro e silicone. Il numero di applicazioni nel settore chimico per la microfluidica è cresciuto da quando una serie di nuove componenti e tecniche sono state sviluppate e implementate per introdurre, miscelare, pompare e stoccare fluidi in canali microfluidici [1]. In particolare, lo sfruttamento delle tecnologie microfluidiche può essere di interesse per la produzione di nanoparticelle (NPs), in quanto permettono di ridurre gli scarti prodotti, migliorare l’efficienza di produzione e controllare finemente i parametri fluido dinamici permettendo cosi di ottenere nanoparticelle con le dimensioni e omogeneità desiderate. Questi approcci si basano sulla miscelazione di due o più soluzioni, di cui almeno una contenente il materiale costituente le nanoparticelle, all’interno di un canale micrometrico dove, grazie ai processi di diffusione e avvezione, le nanoparticelle possono formarsi. La presente tesi si concentra sullo sviluppo di un set-up microfluidico per la sintesi di nanoparticelle garantendo allo stesso tempo la controllabilità e riproducibilità del processo in confronto ai processi di sintesi classici. Per controllare il processo di produzione il device sviluppato ha richiesto una fine regolazione delle frazioni di volume erogate e dei rapporti di portata tra le due soluzioni infuse, parametri fluido dinamici fondamentali per controllare la formazione delle nanoparticelle desiderate. Per ottenere tale regolazione il set-up è stato costruito usando un set di pompe a siringa, un chip microfluidico e componenti elettroniche per controllare il moto delle pompe. Per testare e valutare le performance del nuovo device, diversi esperimenti sono stati condotti per determinare l’accuratezza di miscelazione e volume del chip e la dimensione e omogeneità delle nanoparticelle. Un set di simulazioni numeriche per lo studio delle performance fluidodinamiche sono state effettuate per investigare preliminarmente come differenti valori di portata e differenti proporzioni di portata possano incidere sul processo di miscelazione e quindi sulla produzione di nanoparticelle. Nelle fasi finali del lavoro è stato prodotto un prototipo tenendo in considerazione i requisiti di economicità, efficienza, versatilità e usabilità per creare un’alternativa competitiva ai device per la produzione di nanoparticelle attualmente in commercio. I risultati ottenuti dagli esperimenti mostrano come i range di dimensione e polidispersità (parametro indicante l’omogeneità) delle nanoparticelle ottenute siano adatti per applicazione di drug delivery. Un primo prototipo del device è già stato realizzato e dato al dipartimento di farmacia per ulteriori esperimenti inerenti la produzione di liposomi e micelle. Tutto il lavoro è stato svolto in stretto contatto con il dipartimento di farmacia (Università di Pavia).