Test di sensibilità ai farmaci su organoidi derivati da metastasi peritoneali per identificare regimi terapeutici paziente-specifici

Il cancro del colon-retto rappresenta circa il 10% di tutti i tumori diagnosticati annualmente ed è il terzo per quanto riguarda i decessi per cancro in tutto il mondo. Il peritoneo è la seconda sede più comune di metastasi del cancro del colon-retto. La sopravvivenza globale in presenza di metastasi al peritoneo (PM) è inferiore rispetto a quella di altri siti di malattia metastatica. Lo sviluppo delle PM è caratterizzato da una serie di passaggi che coinvolgono sia fattori biochimici che biomeccanici. I primi vengono direttamente rilasciati dalle cellule neoplastiche; i secondi favoriscono il rimodellamento della matrice extracellulare (ECM), generando una continua interazione fra le cellule tumorali ed il microambiente. L’introduzione della chirurgia cito-riduttiva (CRS) abbinata alla chemioterapia ipertermica intraperitoneale (HIPEC) ha garantito una maggiore sopravvivenza e una buona qualità di vita nei pazienti con PM. Nonostante ciò, nel 60/70 % dei casi la malattia recidiva dopo un anno dal trattamento CRS/HIPEC. Mancano però ancora studi clinici ben definiti e protocolli di cura standard per il trattamento HIPEC. Per questo motivo, una caratterizzazione degli eventi molecolari alla base dello sviluppo della PM potrebbe aiutare a definire i principali meccanismi biologici coinvolti nella malattia, migliorando anche la cura del paziente. Le tecnologie di coltura di cellule in tre dimensioni (3D), come gli organoidi, hanno permesso di sviluppare nuovi modelli di cancro che mimano più fedelmente il tessuto di origine, sia da un punto di vista morfologico che genetico. Ho sviluppato linee di organoidi derivati da tre pazienti con PM che ho trattato con i cinque schemi farmacologici per HIPEC più comuni. Ho osservato un’eterogeneità nella risposta al trattamento HIPEC, evidenziando la necessità di implementare strategie terapeutiche disegnate sulle specifiche caratteristiche del tumore del singolo paziente. Uno dei limiti degli organoidi è la loro incapacità di riprodurre il microambiente. Recentemente sono state messe a punto delle metodiche per rimuovere la componente cellulare dalla matrice sulla quale crescono le cellule tumorali ed ottenere matrici decellularizzate (dECM) da utilizzare come supporti per la loro crescita. Le dECM permettono lo sviluppo, in vitro, di modelli cellulari complessi in grado di ricapitolare la malattia dal punto di vista morfologico e strutturale. Gli esperimenti di simulazione con i cinque schemi HIPEC che ho condotto su questo nuovo modello hanno evidenziato come gli organoidi cresciuti sulla dECM sono più resistenti ai trattamenti. Questa osservazione suggerisce che la matrice extracellulare del tumore può avere un ruolo chiave nella risposta alla terapia, diminuendo l’efficacia dei farmaci. L’aggiunta al modello di un supporto per la crescita degli organoidi costituito dalla matrice extracellulare derivata dal paziente potrebbe essere uno strumento innovativo per sviluppare nuove strategie terapeutiche in un contesto biologicamente di maggior rilievo.