CITOCHINE NEL SANGUE COME POTENZIALI BIOMARCATORI PERIFERICI NEL CONTESTO DELLA NEUROINFIAMMAZIONE NELLA PATOLOGIA DI ALZHEIMER E CORRELAZIONE AD ALTRI BIOMARCATORI.

Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia incorporating 60% of all cases. The hallmarks of the disease are classified through the ATX(N) system, evaluating Aβ, tau-mediate pathology, neurodegeneration, and other pathophysiological factors like neuroinflammation and synaptopathies (X). The thesis focuses on neuroinflammation, an innate immune response of cells of the central nervous system (CNS) that in AD is excessive and results in inflammatory mediators’ release. Currently, biomarkers are useful tools for detecting and monitoring pathological AD progression. In this context, blood biomarkers could represent a great potential with better cost-effectiveness than CSF (cerebrospinal fluid) and PET biomarkers. The aim of the study was to investigate blood cytokine release in the AD continuum and assess the correlation to other AD biomarkers (in particular, p-tau181) and neuroinflammation biomarkers (YKL40 and sTREM2). An electroluminescence assay to measure 10 cytokines typically expressed in AD (interleukins 1β, 4, 5, 6, 10,12, 8, 22, INFy, TNF-α) was used. The cytokines were also measured with qPCR both in CSF and blood in a smaller subset of the cohort. Concerning AD biomarkers, plasma p-tau 181 showed significant increase in AD, MCI and CU individuals if there was amyloid pathology present. The same occurred for CSF YKL40 and CSF sTREM2. Concerning cytokine analysis, CSF and plasma values differed considerably, with no evident difference of cytokines in plasma nor CSF to predict AD diagnosis and no correlation with the most important biomarkers in a cross-sectional manner. Plasma IL-5, however, showed a positive correlation in preclinical AD and negative correlation in cognitive decline in relation to amyloid-PET values. The results suggest that cytokine-based biomarkers are still far from a clinical practice use and a more detailed link between inflammation and amyloid and tau should be assessed as well as cross cohort validations.

La malattia di Alzheimer (AD) è il tipo più comune di demenza che incorpora il 60% di tutti i casi. I segni distintivi della patologia sono classificati attraverso il sistema ATX(N), valutando amiloide β, tau, la neuro degenerazione e altri fattori fisiopatologici come la neuro infiammazione e le sinaptopatie (X). La tesi verte sulla neuro infiammazione, una risposta immunitaria innata delle cellule del sistema nervoso centrale (SNC) che nell'Alzheimer è eccessiva e provoca il rilascio di mediatori dell'infiammazione. Attualmente, i biomarcatori sono strumenti utili per rilevare e monitorare la progressione patologica dell'Alzheimer. In questo contesto, i biomarcatori del sangue potrebbero rappresentare un grande potenziale con una migliore efficacia in termini di costi rispetto ai biomarcatori nel LCR (liquido cerebrospinale) e PET. L’obiettivo dello studio consiste in un’analisi del rilascio di citochine nel sangue nel continuum dell’Alzheimer e una valutazione della correlazione con altri biomarcatori sia per AD (in particolare, p-tau181) che per la neuro infiammazione (YKL40 e sTREM2). A questo scopo, è stato utilizzato un test di elettroluminescenza per misurare 10 citochine tipicamente espresse nella patologia (interleuchine 1β, 4, 5, 6, 10, 12, 8, 22, INFy, TNF-α). Le citochine sono state anche misurate con qPCR sia nel liquido cerebrospinale che nel sangue in un sottogruppo più piccolo della stessa coorte di pazienti. Per quanto riguarda i biomarcatori per l’Alzheimer, p-tau 181 plasmatica ha mostrato un aumento significativo degli individui con AD, disturbo cognitivo lieve (MCI) e cognitivamente inalterati (CU) in presenza di patologia amiloide. Lo stesso si è verificato per YKL40 e sTREM2 nel liquido cerebrospinale. Per quanto riguarda l'analisi delle citochine, i valori nel liquido cerebrospinale e plasmatico differivano considerevolmente, senza differenze evidenti tra plasma o liquido cerebrospinale per predire la diagnosi di Alzheimer e nessuna correlazione trasversale con i biomarcatori più importanti. IL-5 plasmatico, tuttavia, ha mostrato una correlazione positiva nell'Alzheimer preclinico e una correlazione negativa nel declino cognitivo in relazione ai valori di PET amiloide. I risultati suggeriscono che i biomarcatori a base di citochine sono ancora lontani dall'uso nella pratica clinica e che dovrebbe essere valutato un legame più dettagliato tra infiammazione e amiloide e tau, nonché convalide di coorte incrociate.