Ruoli fisiologici della transtiretina umana e sue alterazioni patologiche.

La transtiretina (TTR) è una proteina tetramerica prodotta prevalentemente nel fegato. Altri siti di produzione sono il plesso coroideo e l’epitelio retinico pigmentato. Il trasporto degli ormoni tiroidei e del retinolo associato alla retinol binding protein (RBP) sono le funzioni biologiche meglio conosciute della TTR. Tuttavia, accanto alla funzione di proteina di trasporto, numerose evidenze sperimentali aprono nuovi scenari suggerendo altre funzioni importanti come quelle di neuroprotezione e di stimolazione della crescita neuronale a livello del sistema nervoso periferico e di quello centrale. La transtiretina è altresì nota come precursore di due forme di amiloidosi sistemica, una ereditaria (ATTRv) associata a varianti amiloidogeniche della proteina, e una acquisita (ATTRwt) causata dalla deposizione amiloide della stessa proteina wild type. In entrambe le forme, la conversione della TTR dallo stato nativo tetramerico a quello fibrillare patologico è caratterizzato dalla perdita della struttura quaternaria e da modificazioni conformazionali della struttura tridimensionale del monomero. ATTRv è una patologia sistemica e multiorgano caratterizzata da un tropismo particolare che dipende dal tipo di mutazione genica che può causare prevalentemente polineuropatie o cardiomiopatie o entrambe. Con l’invecchiamento, la stessa proteina wild type può formare depositi amiloidi nel cuore con l’insorgenza di amiloidosi cardiaca. L’ampliamento delle conoscenze sui meccanismi molecolari coinvolti nella genesi dell’ATTR ha contribuito in modo significativo all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici, rendendo possibile la trasformazione da malattia altamente invalidante e fatale a malattia curabile. Sono due i principali approcci terapeutici che agiscono o sulla sintesi epatica della proteina o sulla stabilizzazione del tetramero. Proprio in considerazione delle terapie basate sul silenziamento genico (con small interfering RNA o oligonucleotidi antisenso) o di editing genico (CRISPR-Cas9) che portano a una riduzione sostanziale della proteina circolante diventa sempre più importante identificare il ruolo biologico della proteina, al fine di anticipare le potenziali conseguenze della riduzione parziale o totale della funzione della stessa. Probabilmente saranno proprio gli studi a lungo termine sugli effetti di queste nuove terapie già in uso a permettere una maggiore comprensione del normale ruolo biologico della proteina, e a contribuire, allo stesso tempo, a definire le opzioni terapeutiche più appropriate per i diversi pazienti affetti da malattie correlate alla TTR.