Splicing alternativo di Tau, alterazioni ribosomiali e granuli da stress: la triade per un approccio farmacologico multi-target nella patologia di Alzheimer

Alzheimer’s Disease (AD), the leading cause of dementia, is a heterogeneous disease characterized by complex pathobiology. The primary neuropathologic criteria for AD diagnosis are extracellular Amyloid-β deposition as neuritic plaques and intracellular accumulation of hyperphosphorylated Tau as neurofibrillary tangles. On the other hand, several recent fundamental discoveries draw attention to the pathological roles of other critical cellular and molecular processes. Due to oxidative stress or Tau isoforms, ribosome impairment in both their activity and formation has been reported in AD. This state shut down global protein synthesis, including those involved in synaptic plasticity, learning and memory, and triggers the formation of Stress Granules (SGs), which execute important roles as factors in the pathophysiology of neurodegenerative disorders and AD. Their temporary presence ends when their causative stress is relieved. However, the persistent stress in illness related to ageing allows SGs to mature into more stable complexes of disease-related protein aggregations thus promoting neurodegeneration. The role of hyperphosphorylated Tau proteins in favouring chronic SGs formation is highlighted as also the role of pivotal loop enhancers and disease-modifying proteins in exacerbating AD pathological mechanisms. Finally, it is emphasized that the single-target pharmacological approach seems not to be sufficient to address the multifactorial nature of neurodegenerative diseases, especially AD.

La malattia di Alzheimer (AD), la principale causa di demenza, è una malattia eterogenea caratterizzata da una patobiologia complessa. I criteri neuropatologici primari per la diagnosi di AD sono la deposizione extracellulare di β amiloide come placche neuritiche e l'accumulo intracellulare di Tau iperfosforilata come grovigli neurofibrillari. D'altra parte, diverse recenti scoperte fondamentali attirano l'attenzione sui ruoli patologici di altri processi cellulari e molecolari critici. A causa dello stress ossidativo o delle isoforme Tau, nell'AD è stata riportata una compromissione dei ribosomi sia nella loro attività che nella loro formazione. Questo stato interrompe la sintesi globale delle proteine, comprese quelle coinvolte nella plasticità sinaptica, nell'apprendimento e nella memoria, e innesca la formazione di granuli di stress (SGs), che svolgono ruoli importanti come fattori nella fisiopatologia dei disturbi neurodegenerativi e dell'AD. La loro presenza è temporanea e termina quando lo stress che ne ha causato la formazione viene alleviato. Tuttavia, lo stress persistente nelle malattie legate all'invecchiamento consente agli SGs di maturare in complessi più stabili costituiti da aggregazioni di proteine correlate alla malattia, promuovendo così la neurodegenerazione. Viene evidenziato il ruolo delle proteine Tau iperfosforilate nel favorire la formazione cronica di SG, nonché il ruolo di potenziatori di loop e delle proteine modificanti la malattia nell'esacerbare i meccanismi patologici dell'AD. Infine, si sottolinea come l'approccio farmacologico a singolo target sembri non essere sufficiente per affrontare la natura multifattoriale delle malattie neurodegenerative, specialmente l'AD.