Coinvolgimento del cervelletto nell'autismo: alternazioni nel modello della cellula granulare e propagazione nel microcircuito

Autism spectrum disorders (ASDs) are pervasive developmental disorders characterized by impairment in social communication and social interaction and by the presence of repetitive behaviors and/or restricted interests. ASDs cover a spectrum of different clinical conditions ranging from severely hypofunctional to hyperfunctional and show abnormalities in different brain regions. Although most attention has been given so far to the cerebral cortex, increasing evidence also implicates the cerebellum. Cerebellar lesions often cause autistic-like symptoms, and perinatal cerebellar injuries are the greatest nongenetic risk factor for ASDs. Furthermore, ASDs are often associated with mutations in genes coding for synaptic proteins. An important alteration was found at the synaptic and microcircuit level in the granular layer: NMDA receptor-mediated currents were increased in cerebellar granule cells of the IB2 (Islet Brain-2) knock-out (KO) mouse (phenotype attributable to ASD). In this thesis a possible cause of the hyperexcitability of the granular layer has been investigated throughout a modelling approach. We first reconstructed an "autistic" granule cell model based on experimental recordings from the landmark study (Soda et al. 2019). After matching the input-output relationship of the cell, we moved to the synaptic transmission, and we investigated the possible implication of a greater amount of baseline ambient glutamate at the level of the synaptic cleft which can affect the opening transition rates of NMDA channels. Modifications at this level have repercussions in the microcircuit up to leading to the alteration of the cerebellar output leading to the autistic-like phenotype. This work represents a first example of a highly detailed computational microcircuit model embedding pathology-specific molecular alterations.

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono disturbi pervasivi dello sviluppo caratterizzati da compromissione della comunicazione sociale e dell'interazione sociale e dalla presenza di comportamenti ripetitivi e/o interessi ristretti. Gli ASD coprono uno spettro di diverse condizioni cliniche che vanno da gravemente ipofunzionali a iperfunzionali e mostrano anomalie in diverse regioni del cervello. Sebbene la maggior parte dell'attenzione sia stata finora prestata alla corteccia cerebrale, prove crescenti vedono l’implicazione anche del cervelletto. È stato osservato che lesioni cerebellari spesso causano sintomi di tipo autistico e in particolare, lesioni cerebellari perinatali sono il più grande fattore di rischio non genetico per gli ASD. Inoltre, gli ASD sono spesso associati a mutazioni nei geni che codificano per le proteine sinaptiche. Un'importante alterazione è stata trovata a livello sinaptico e del microcircuito nello strato granulare: le correnti mediate dal recettore NMDA sono risultate ipereccitate nelle cellule dei granuli cerebellari del topo IB2 (Islet Brain-2) knock-out (KO) (fenotipo attribuibile a ASD). In questa tesi è stata studiata una possibile causa dell'ipereccitabilità dello strato granulare attraverso un approccio modellistico. Per prima cosa abbiamo ricostruito un modello di cellule granulari "autistiche" sulla base delle registrazioni dello studio sperimentale di riferimento (Soda et al. 2019). Dopo aver abbinato la relazione input-output della cellula, siamo passati alla trasmissione sinaptica e abbiamo studiato la possibile implicazione di una maggiore quantità di glutammato ambientale a livello della fessura sinaptica che può influenzare la transition rate di apertura dei canali NMDA. Modificazioni a questo livello hanno ripercussioni nel microcircuito fino a portare all'alterazione dell'output cerebellare che porta al fenotipo simil-autistico. Questo lavoro rappresenta un primo esempio di un modello di microcircuito computazionale altamente dettagliato che incorpora alterazioni molecolari specifiche della patologia.