Le nanoparticelle di ossido di cerio regolano lo stress ossidativo aumentando la permeabilità delle acquaporine al perossido di idrogeno

L'acqua è la molecola più abbondante nelle cellule e rappresenta il 70% o più della massa cellulare totale. Di conseguenza, i movimenti dell'acqua dentro e fuori le cellule sono di fondamentale importanza nella chimica biologica, dato che regola l'attività delle cellule, il funzionamento di molti sistemi di organi e il bilancio idrico di tutto il corpo. Le AQPs sono piccole proteine (30 kDa) che attraversano la membrana plasmatica delle cellule coinvolte nel traporto di fluidi. In particolare, queste si assemblano nelle membrane come omotetrameri, nei quali ogni monomero è costituito da sei domini alfa-elicoidali, con le porzioni N e C-terminali citoplasmatici. Ogni monomero contiene un poro d’acqua distinto. I primi 3 domini sono speculari con gli altri 3, in modo da riuscire a trasportare l’acqua in entrambe le direzioni. Altre strutture importanti delle acquaporine sono le anse extracellulari (A, C ed E) e le anse intracellulari (B e D) ed in particolare l’ansa B e l’ansa E si ripiegano a formare il poro centrale. Queste due anse presentano residui amminoacidici conservati di asparagina-prolina-alanina (NPA) incorporati nella membrana plasmatica, che sono fondamentali per il passaggio dell’acqua. Un residuo di cisteina invece è coinvolto nel meccanismo di inibizione delle acquaporine. Le acquaporine sono coinvolte nella diffusione transmembrana in modo bidirezionale sia dell’acqua ma anche di vari piccoli soluti. Esse sono ampiamente distribuite in vari tessuti ed in particolare, l’organismo umano contiene 13 AQPs (AQP0–AQP12) che sono divise in tre sottoclassi: acquaporine ortodosse (AQP0, 1, 2, 4, 5, 6 e 8), acquagliceroporine (AQP3, 7, 9 e 10) e super acquaporine o AQPs non ortodosse (AQP11 e 12) in base alla selettività dei loro pori (Azad et al., 2021). Inoltre, alcune isoforme, sono definite perossiporine, per la loro capacità di facilitare il flusso di H2O2 attraverso la membrana plasmatica. La modulazione mirata delle AQPs offre l'opportunità di sviluppare nuovi trattamenti farmacologici per diverse condizioni, patologiche e fisiopatologiche, tra cui tumori, disregolazione dei fluidi, obesità e sindromi metaboliche. Per questa ragione, diverse molecole sono attualmente oggetto di studio come modulatori delle AQPs. In particolare, una delle condizioni patologiche da considerare è il cancro. Diverse linee di cellule tumorali esprimono le AQPs, ed il grado istologico del tumore è correlato in maniera positiva all’espressione di queste proteine. È stato dimostrato che le AQPs sono coinvolte nella migrazione delle cellule tumorali, nella proliferazione, nella regolazione delle proteine di adesione e nell'angiogenesi; tutti processi coinvolti nello sviluppo e nella progressione del tumore. Le AQPs, ed in particolare la perossiporine, fanno parte dei sistemi adottati dalla cellula per regolare l’accumulo di ROS, e quindi lo stress ossidativo a livello cellulare. L’ossigeno è indispensabile per la cellula, ma squilibri tra i meccanismi di difesa antiossidanti, l’eccesso di ROS e l’introduzione di radicali liberi dall'ambiente esterno possono portare all’alterazione dell’omeostasi intracellulare di ossido-riduzione, stress ossidativo, fino a condizioni come cancro, malattie degenerative, infiammazione, invecchiamento. I ROS includono il perossido di idrogeno, il ROS più abbondante nelle cellule viventi e il suo accumulo porta allo stress ossidativo. Le cellule possono eliminarlo attraverso i sistemi antiossidanti intracellulari citati precedentemente o attraverso la membrana plasmatica grazie alle perossiporine. Di conseguenza, riuscire a modulare la permeabilità delle perossiporine all’ H2O2 può avere grande importanza nella regolazione della via di segnalazione cellulare e nella sopravvivenza allo stress ossidativo. In questo lavoro, si è studiato il possibile effetto delle nanoparticelle di ossido di cerio (CNPs) sulla permeabilità delle perossiporine all’ H2O2.