Meccanismi molecolari alla base del dolore cronico

Sickle cell disease (SCD) is a blood disorder caused by inherited abnormal hemoglobin, which affects millions of people worldwide and causes a lower quality and expectancy of life. People suffering from Sickle cell disease have a genetic mutation that causes polymerization of the hemoglobin molecule that alters the erythrocyte shape and their ability to deform, making them very fragile. These erythrocytes develop an increased adherence to endothelial cells, resulting in occlusion of small vessels, local hypoxia and inflammation. The element that characterizes the various types of sickle cell disease is pain, which may start in early childhood and persist throughout the patient's life. Acute pain occurs with vaso-occlusion and triggers real crises whose pain is episodic, unpredictable, severe and debilitating and can arise in any part of the body. Vaso-occlusive crises are the most common cause of hospitalization and affect patients' quality of life. Chronic pain, on the other hand, affects 30%-50% of SCD patients and appears with increasing patient age. Through the development of humanized mouse models of sickle cell disease (in particular the Berkeley model (HbSS-BERK) and the Townes model (HbSS-Townes), with similar clinical features (e.g. thermal and mechanical hypersensitivity and worsening of pain with age), many mediating mechanisms and pain pathways associated with the disease have been proposed, however, the trigger of these processes has not yet been identified. One of the most accepted theories (Gbotosho et al., 2021) suggests hemoglobin, heme and iron as triggers for inflammation, because, when sickle cell destruction occurs, large amounts of hemoglobin and heme are released and, the natural scavengers, namely haptoglobin and hemopexin, are unable to buffer these large doses. Heme is known to have strong pro-inflammatory properties. Indeed, by activating different types of immune cells (such as leucocytes and macrophages) and endothelial cells, via Toll-like receptor 4 (TLR4), it increases the regulation of adhesion molecules, the expression of inflammatory cytokines and reactive oxygen species (ROS). Our aim is, therefore, to understand the involvement of iron released during erythrocyte hemolysis in acute pain crises and to elucidate the underlying pathophysiological mechanisms. We believe it is important to focus on the role of iron in the transition from acute to chronic pain to identify new targets for the development of better and more effective treatments for Sickle Cell disease -associated chronic pain.

L’ anemia falciforme è una malattia del sangue causata da un’emoglobina anomala ereditata, che colpisce milioni di persone nel mondo e causa una minore qualità e aspettativa di vita. Chi è affetto da questa patologia, ha una mutazione genetica che causa la polimerizzazione della molecola di emoglobina, la quale, altera la forma degli eritrociti (rendendoli di una forma simile ad una falce, da qui il nome anemia falciforme) e la loro capacità di deformarsi, rendendoli molto fragili. Gli eritrociti, sviluppano quindi una maggiore aderenza alle cellule endoteliali, con conseguente occlusione dei piccoli vasi, ipossia locale e infiammazione. L’elemento che caratterizza i vari tipi di anemia falciforme è il dolore, che può nascere nella prima infanzia e persistere per tutta la vita del malato. Il dolore acuto si manifesta con la vaso-occlusione e scatena vere e proprie crisi il cui dolore è episodico, imprevedibile, grave e debilitante e può sorgere in qualsiasi parte del corpo. Sono la causa più comune di ricovero ospedaliero e incidono sulla qualità della vita dei pazienti. Il dolore cronico, invece, colpisce il 30%-50% dei pazienti affetti da anemia falciforme e compare all’aumentare dell’età del paziente. Grazie allo sviluppo di modelli murini umanizzati di anemia falciforme (in particolare il modello Berkeley (HbSS-BERK) e il modello Townes (HbSS-Townes)) sono stati proposti molti meccanismi, mediatori molecolari e vie del dolore associati alla patologia, tuttavia, il fattore scatenante di questi processi non è ancora stato identificato. Una delle teorie più accreditate, suggerisce l'emoglobina, l'eme e il ferro come fattori scatenanti l’infiammazione questo perché, quando avviene la distruzione dei globuli rossi falciformi, grosse quantità di emoglobina ed eme, vengono rilasciate e, i neutralizzatori (ovvero l’aptoglobina e l’emopessina), non sono in grado di tamponare queste grandi dosi. È risaputo che l'eme ha forti proprietà pro-infiammatorie. Infatti, attivando diversi tipi di cellule immunitarie (come leucociti e macrofagi) e cellule endoteliali, tramite il recettore Toll-like 4 (TLR4), aumenta la regolazione delle molecole di adesione, l'espressione di citochine infiammatorie e le specie reattive dell'ossigeno (ROS). Il nostro obbiettivo è, quindi, comprendere il coinvolgimento del ferro rilasciato durante l'emolisi degli eritrociti nelle crisi di dolore acuto e chiarire i meccanismi fisiopatologici sottostanti. Riteniamo importante concentrarsi sul ruolo del ferro nella transizione dal dolore acuto a quello cronico, al fine di identificare nuovi bersagli per lo sviluppo di trattamenti migliori e più efficaci per il dolore cronico associato all’anemia falciforme.