Platelet dysfunction in Noonan syndrome with SHP2 mutation

Noonan syndrome (NS) and Noonan syndrome with multiple lentigines (NSML) are rare genetic diseases belonging to the RASopathy family. The most frequently involved gene is PTPN11, whose mutations can determine a gain of function (NS) or loss of function (NSML) of the encoded protein SHP2. SHP2 has an important regulatory function, in the sense of inhibition, in platelet activation mechanisms. This study investigated platelet activation in NS- and NSML-PTPN11-mutated patients, with a particular focus on the evaluation of potential correlations between laboratory results and clinical features. NS samples displayed a reduction in platelets aggregation after stimulation by low concentration of collagen, as well as a decrement of thrombus formation on the collagen surface under both sheer flows of 500sˉˡ and 1500sˉˡ: thus confirming and strengthening the results of former studies. Platelets from NSML patients showed a significant increment of thrombus growth in flow assays at 1500sˉˡ compared to NS, suggesting a potentially higher susceptibility to collagen stimulation under pathological sheer stress. No clotting factors deficiency, fibrinogen abnormality or vWF anomaly was detected. No significant difference was found in the bleeding assessment score comparing NSML and NS (all variants confused and grouped) patients. This study brings new insights to the comprehension of SHP2 role in platelet activation and to medical care and management of situations involving bleeding risks, notably peri-surgical hemostatic assessment

La sindrome di Noonan (NS) e la sindrome di Noonan con lentigini multiple (NSML) sono malattie genetiche rare facenti parte della famiglia delle RASopatie. Il gene più frequentemente coinvolto e il PTPN11, le mutazioni del quale possono determinare una gain of function (NS) o una loss of function (NSML) della proteina codificata: SHP2. SHP2 ha un’importante funzione regolatoria, in senso inibitorio, sui meccanismi di attivazione piastrinica. Questo studio indaga l’attivazione piastrinica in pazienti NS o NSML con PTPN11 mutato, con un focus particolare sulla valutazione di potenziali correlazioni tra risultati laboratoristici e presentazione clinica. I campioni provenienti da soggetti con NS hanno mostrato una riduzione nell’aggregazione piastrinica dopo stimolazione con basse concentrazioni di collagene, così come una diminuzione nella capacità di formazione del trombo su una superficie di collagene sotto un flusso di 500sˉˡ e di 1500sˉˡ. Le piastrine provenienti da individui con NSML hanno mostrato un significativo incremento nella crescita del trombo, sotto un flusso di 1500sˉˡ, rispetto a quelle NS, suggerendo una possibile maggiore suscettibilità al collagene in condizioni di flusso patologico. Nessuna alterazione è stata trovata in merito a fattori della coagulazione, fibrinogeno e fattore di von Willebrand. Nessuna differenza significativa è stata riscontrata tra NS (varianti confuse e divise per domini) e NSML riguardo allo score di sanguinamento. Questo studio apporta nuovi risvolti alla comprensione del ruolo di SHP2 nell’attivazione piastrinica e alla gestione di situazioni a rischio di sanguinamento, quali la valutazione pre-operatoria del paziente.