L’asse instestino-cervello: alterazione del controllo circadiano sul sistema glinfatico in un modello di dolore viscerale

Dati sempre più numerosi dimostrano che la comunicazione reciproca tra il sistema enterico e il sistema nervoso centrale (SNC) è coinvolta in modo primario nell'insorgenza e nello sviluppo di diverse malattie. La disbiosi intestinale influenza profondamente le risposte emotive e comportamentali lungo l'asse intestino-cervello, e si è vista indurre alterazioni nella ritmicità circadiana sia a livello periferico che centrale, a sua volta responsabile della clearance del sistema glinfatico nel cervello. Il sistema glinfatico (GS) è una rete perivascolare glia-dipendente controllata dal sistema circadiano, che sostiene una funzione pseudo-linfatica ed è fondamentale per la clearance dei prodotti di scarto in tutto il cervello. Di conseguenza, alterazioni del controllo circadiano e dell'attività del GS possono contribuire all'accumulo di prodotti neurotossici nelle diverse aree cerebrali, suggerendo così il suo coinvolgimento in un'ampia gamma di disturbi neurologici. Date queste evidenze, la nostra ipotesi è che l'alterazione delle dinamiche circadiane del GS possa essere il collegamento tra la periferia e il cervello, rappresentandosi così come un driver iniziale della neurodegenerazione. Alla luce di tali evidenze e a causa della mancanza di dati soddisfacenti dall'attuale farmacoterapia riguardo all'impatto della disbiosi intestinale sul controllo circadiano del GS, il presente progetto si propone di indagare se e come il disallineamento dell'orologio circadiano, indotto da un danno infiammatorio periferico, e la conseguente compromissione del GS abbiano un impatto sull'innesco dei processi neurodegenerativi. A questo proposito, l'infiammazione periferica è stata ottenuta utilizzando un modello murino di colite acuta indotta da destrano solfato di sodio (DSS), successivamente l'espressione dei principali componenti del core clock è stata valutata sia a livello periferico che centrale con l'obiettivo di indagare possibili alterazioni del clockwork circadiano indotte dalla colite. Inoltre, è stata studiata l'alterazione del GS attraverso la misurazione dell'espressione dei principali componenti astrocitari che svolgono un ruolo chiave nella regolazione del flusso del fluido cerebrospinale. Infine, è stata valutata la deposizione di prodotti di scarto in diversi tessuti cerebrali, al fine di determinare se le alterazioni del controllo circadiano della clearance glinfatica, indotte da un danno infiammatorio periferico, possano innescare la neurodegenerazione. I dati ottenuti dal nostro progetto potrebbero far luce sugli eventi precoci coinvolti nella patogenesi dell'Alzheimer (AD) in relazione a un insulto infiammatorio periferico, stabilendo così una nuova correlazione tra la disbiosi intestinale, l’alterazione del controllo del ritmo circadiano, del flusso glinfatico e della clearance dei prodotti di scarto. L'identificazione e la caratterizzazione di specifiche vie di collegamento tra l'intestino e il GS, infatti, può rappresentare un punto chiave per lo sviluppo di nuovi approcci per il trattamento di alcune malattie neurologiche, come l'AD.