Inibizione farmacologica delle integrine come nuova strategia terapeutica per il trattamento dell’aneurisma sporadico dell’aorta toracica

Sporadic non-syndromic thoracic aortic aneurysm (sTAA) is one of the most represented and life-threatening pathological condition worldwide, whose treatment is to date purely surgical. Understanding of novel molecular targets is mandatory to unveil elective pharmacological approaches able to prevent or limit TAA formation and progression. RGD-binding integrins have been demonstrated to be involved in pro-fibrotic mechanisms leading to the formation of genetically determined TAA in patients with Marfan Syndrome (MFS). In this study, we envisioned the contribution of these receptors in not genetically determined sporadic TAA. We obtained thoracic aortic samples from healthy controls (HC) and sTAA patients’ aortas and then we isolated vascular smooth muscle cells (VSMC) from the aortic wall. Our findings revealed that sTAA aortic tissue samples and VSMC isolated from aortic dilated zone show higher expression levels of RGD-binding integrins, compared to HC. Interestingly, in vitro treatment of VSMC with RGD-binding integrin inhibitors decreased the expression of both RGD-binding integrins and TAA-associated pro-fibrotic mediators, such as collagen I. The in vitro results were in vivo confirmed by the observation of limited aortic size in MFS mice treated with a RGD-binding integrin inhibitor. In conclusion, these insights suggest both a pathological RGD-binding integrin involvement in pro-fibrotic processes and their inhibition as a potential therapeutic strategy for sTAA treatment.

L’aneurisma dell’aorta toracica ascendente di tipo sporadico non sindromico (sTAA) è una condizione patologica diffusa in tutto il mondo, il cui trattamento è, ad oggi, esclusivamente chirurgico. La comprensione di nuovi target molecolari è, quindi, necessaria al fine di individuare nuovi bersagli e approcci farmacologici elettivi in grado di limitare la formazione e la progressione dell’aneurisma. Dati preliminari del nostro laboratorio hanno dimostrato che le integrine che riconoscono il dominio amminoacidico Arginina-Glicina-Aspartato (RGD) sono coinvolte nei meccanismi pro-fibrotici che portano alla formazione di TAA geneticamente determinati nei pazienti con la sindrome di Marfan (MFS). In questo studio, abbiamo quindi indagato il contributo di questi recettori nei meccanismi patologici alla base del sTAA non sindromico. Abbiamo ottenuto campioni di aorta toracica da controlli sani e da pazienti con sTAA da cui abbiamo successivamente isolato cellule muscolari lisce vascolari (CMLV) dalla parete aortica. I nostri risultati hanno rivelato che i campioni di tessuto aortico sTAA e le CMLV isolate dalla zona dilatata dell'aorta mostrano livelli di espressione delle integrine in studio più elevati rispetto ai controlli. È interessante notare che il trattamento in vitro delle CMLV con inibitori delle integrine ha ridotto l'espressione sia delle integrine stesse sia dei mediatori pro-fibrotici associati all’aneurisma, come il collagene di tipo I. I risultati in vitro sono stati successivamente confermati in vivo dall'osservazione in topi MFS trattati con uno degli inibitori delle integrine, precedentemente testato in vitro, di dimensioni aortiche paragonabili a quelle dei topi sani di controllo. In conclusione, questi risultati suggeriscono un coinvolgimento patologico delle integrine che riconoscono il dominio RGD nei processi pro-fibrotici e la loro inibizione come potenziale strategia terapeutica per il trattamento del sTAA.