Multiple sclerosis (MS) has long been treated as a prototypical demyelinating disease, where the alteration of conduction in demyelinated axons results in clinical deficits. Emerging evidence challenges this view of the disease, widening the underlying spectrum of pathologic processes. Cerebellar dysfunction in MS contributes significantly to disability, is relatively refractory to symptomatic therapy, and often progresses despite treatment with disease-modifying agents. Sodium channel Nav1.8 expression is normally restricted to the peripheral nervous system, but it is present in cerebellar Purkinje cells (PCs) in mouse models of MS and in humans with MS. They have been shown to cause abnormal activity and firing by these crucial cerebellar neurons, altering the sole output of the cerebellar cortex and modifying the pattern of inhibition on the deep cerebellar nuclei. This channelopathy should represent the underlying process, different from demyelination, that ultimately emerges in the form of behavioural symptoms observed in MS, such as ataxia, equilibrium impairments, and cognitive damage. Indeed anti-Nav1.8 drugs had shown promising outcomes in animal models. The aim of this work is to verify if the Nav1.8 channel’s expression in PCs could effectively be responsible for the observed aberrant behaviour. To achieve this, first, the Nav1.8 channel model had to be updated considering new experimental data, namely its expression of the resurgent current. This has been obtained by means of an optimisation procedure using a genetic algorithm. Furthermore, the updated channel has been inserted into a detailed multicompartmental model of PC, first showing that the channel’s insertion could alter the cell’s behaviour in a way that’s consistent with experimental data. Secondly, emergent properties of the model, allowed for predictions about aspects of the cell’s activity which haven’t been yet experimentally observed.
La sclerosi multipla (SM) è da lungo tempo considerata una malattia demielinizzante, in cui l’alterazione della conduzione in assoni demielinizzati causa deficit clinici. Ma le evidenze emergenti mettono in discussione questa visione della malattia, ampliando lo spettro dei processi patologici sottostanti. La disfunzione cerebellare nella SM contribuisce significativamente alla disabilità, è relativamente refrattaria alla terapia sintomatica e spesso progredisce nonostante il trattamento farmacologico. L'espressione del canale del sodio Nav1.8 è normalmente limitata al sistema nervoso periferico, ma è presente nelle cellule di Purkinje (PC) cerebellari in modelli di topo di SM e in esseri umani con SM. Queste cellule presentano attività e pattern di scarica anomali, alterando così l'unico output della corteccia cerebellare e modificando il modello di inibizione sui nuclei cerebellari profondi. La canalopatia dovrebbe rappresentare il processo sottostante, diverso dalla demielinizzazione, che a valle si manifesta sotto forma di sintomi comportamentali osservati nella SM, come atassia, compromissione dell'equilibrio, danno cognitivo. Infatti, i farmaci anti-Nav1.8 hanno mostrato risultati promettenti nei modelli animali. L'obiettivo di questo lavoro è verificare se l'espressione del canale Nav1.8 nelle PC potrebbe essere effettivamente responsabile del comportamento aberrante osservato. Per raggiungere questo obiettivo, in primo luogo, il modello del canale Nav1.8 doveva essere aggiornato considerando nuovi dati sperimentali, vale a dire la sua espressione della corrente di risorgenza. Ciò è stato ottenuto mediante una procedura di ottimizzazione utilizzando un algoritmo genetico. Inoltre, il canale aggiornato è stato inserito in un modello multicompartimentale dettagliato di PC, dimostrando prima che l'inserimento del canale potrebbe alterare il comportamento della cellula in modo coerente con i dati sperimentali. In secondo luogo, le proprietà emergenti del modello hanno permesso di fare previsioni su aspetti dell'attività della cellula che non sono ancora stati osservati sperimentalmente.
Caratterizzazione del modello di canale Nav1.8 e del suo impatto sulla scarica della cellula di Purkinje
MAURO, LORENZO
2021/2022
Abstract
Multiple sclerosis (MS) has long been treated as a prototypical demyelinating disease, where the alteration of conduction in demyelinated axons results in clinical deficits. Emerging evidence challenges this view of the disease, widening the underlying spectrum of pathologic processes. Cerebellar dysfunction in MS contributes significantly to disability, is relatively refractory to symptomatic therapy, and often progresses despite treatment with disease-modifying agents. Sodium channel Nav1.8 expression is normally restricted to the peripheral nervous system, but it is present in cerebellar Purkinje cells (PCs) in mouse models of MS and in humans with MS. They have been shown to cause abnormal activity and firing by these crucial cerebellar neurons, altering the sole output of the cerebellar cortex and modifying the pattern of inhibition on the deep cerebellar nuclei. This channelopathy should represent the underlying process, different from demyelination, that ultimately emerges in the form of behavioural symptoms observed in MS, such as ataxia, equilibrium impairments, and cognitive damage. Indeed anti-Nav1.8 drugs had shown promising outcomes in animal models. The aim of this work is to verify if the Nav1.8 channel’s expression in PCs could effectively be responsible for the observed aberrant behaviour. To achieve this, first, the Nav1.8 channel model had to be updated considering new experimental data, namely its expression of the resurgent current. This has been obtained by means of an optimisation procedure using a genetic algorithm. Furthermore, the updated channel has been inserted into a detailed multicompartmental model of PC, first showing that the channel’s insertion could alter the cell’s behaviour in a way that’s consistent with experimental data. Secondly, emergent properties of the model, allowed for predictions about aspects of the cell’s activity which haven’t been yet experimentally observed.È consentito all'utente scaricare e condividere i documenti disponibili a testo pieno in UNITESI UNIPV nel rispetto della licenza Creative Commons del tipo CC BY NC ND.
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https://hdl.handle.net/20.500.14239/15699