Sintesi di Ibridi sp2-sp3 Conformazionalmente Rigidi

In this project we have synthetized organic systems made of aromatic ring (benzene) fused with saturated heterocycles. These particular scaffolds are sp2-sp3 conformationally restricted hybrids, that allow us to combine the advantages of both aromatic and aliphatic rings (such as, molecular rigidity, three-dimensionality, and stereochemical informations). These properties are desired by medicinal chemists for the synthesis of new drugs with high chances of developability. The products of our work are alpha- and beta-amino acid derivatives: in particular, the first one is basically a proline fused with a benzene ring. The reaction that allow us to obtain these products is a Diels-Alder between a dienophile, that is benzyne (generated in situ from the reaction between anthranilic acid and isoamyl nitrite), and a diene, that is a pyrrole properly activated; in particular, beta-amino acid derives from 3-formyl-pyrrole, while the alpha-amino acid from 2-formyl-pyrrole. The two derivatives may be incorporated in drug analogues. The proline derivative is later used to successfully synthetised a conformationally restrained sp2-sp3 hybrid analogue of Enalapril, a famous antihypertensive ACE-inhibitor. Furthermore, we tried to synthetize more complex scaffolds using benzyne with bromine and nitro substituents.

In questo lavoro sono stati sintetizzati sistemi costituiti da un anello aromatico (benzene) fuso con eterocicli saturi. Questi particolari composti sono ibridi sp2-sp3 conformazionalmente rigidi che permettono di coniugare i vantaggi degli anelli aromatici e alifatici (come, ad esempio, la rigidità molecolare, la tridimensionalità e l'informazione stereochimica). Queste proprietà sono ricercate e desiderate per la sintesi di nuovi farmaci con alte probabilità di successo in fase di sviluppo. I prodotti ottenuti sono derivati di alfa- e beta-amminoacidi: in particolare, il primo non è nient'altro che una prolina fusa con un benzene. La reazione principale che permette di ottenere questi prodotti è una cicloaddizione di Diels-Alder tra un benzino dienofilo (ottenuto in situ a partire da acido antranilico e isoamil nitrito) e un pirrolo opportunamente funzionalizzato per donargli proprietà di diene. Il beta-amminoacido deriva dal 3-formil-pirrolo, mentre l'alfa-amminoacido dal 2-formil-pirrolo. I due derivati possono essere eventualmente inseriti nella struttura di nuovi farmaci. Il derivato prolinico è stato poi utilizzato per sintetizzare con successo un analogo dell'Enalapril (ibrido sp2-sp3 conformazionalmente rigido), un famoso antiipertensivo appartenente alla classe degli ACE-inibitori. Inoltre, si è tentato di sintetizzare strutture più complesse utilizzando bromo- e nitro-derivati del benzino.