Effetti del farmaco Sitagliptin sul microambiente tumorale tiroideo

Il cancro alla tiroide è il tumore maligno endocrino più comune, con una stima di 600.000 nuovi casi ogni anno in tutto il mondo. Essendo il 9° tumore più comune al mondo, si prevede che sarà il 4° tumore più comunemente diagnosticato negli Stati Uniti entro il 2030. Le principali strategie per il trattamento della TC comprendono la tiroidectomia, il trattamento con iodio radioattivo (RAI) e la terapia soppressiva del TSH. Anche se queste strategie hanno successo in molti casi, c'è ancora un sottogruppo (≈3-5% dei pazienti) che progredisce verso la malattia refrattaria dal punto di vista terapeutico, costituendo le cosiddette "morti correlate al tumore tiroideo dovute alla mancanza di un trattamento efficace". In quest'ottica, sono in corso alcuni sforzi per trovare una terapia personalizzata per i pazienti refrattari. Il farmaco antidiabetico, Sitagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 DPP-4, ha recentemente dimostrato di avere effetti antitumorali nel cancro della tiroide riducendo la vitalità delle cellule tumorali tiroidee, la proliferazione e alcuni aspetti legati alla metastatizzazione in vitro. Lo scopo di questo studio è fornire un’indagine più approfondita circa gli effetti antitumorali in vitro di Sitagliptin su colture di cellule tumorali tiroidee 8505C e TPC-1 che presentano rispettivamente mutazioni BRAF V600E e riarrangiamento RET-PTC e per la prima volta testare il farmaco su colture primarie di tireociti umani normali (NHT). Le linee cellulari 8505C, TPC-1 e NHT sono stati trattate con concentrazioni crescenti di Sitagliptin per 24 ore, si è proceduto quindi valutando l’effetto del farmaco in termini di vitalità cellulare, proliferazione, migrazione cellulare e modulazione della secrezione di chemochine pro-tumorigeniche (CXCL8 e CCL2). La vitalità cellulare è stata valutata mediante saggio WST-1 e ulteriormente caratterizzata con il saggio annessina V/PI. Sono stati condotti inoltre analisi sulla proliferazione cellulare, sulla migrazione e sulla formazione delle colonie in cellule tumorali tiroidee. Inoltre sono stati misurati nei surnatanti cellulari di tutte le linee cellulari, i livelli delle chemochine CXCL8 e CCL2. I risultati mostrano che Sitagliptin ha ridotto la vitalità cellulare, la proliferazione, la migrazione e la capacità di formare colonie in TPC-1 e 8505C. Nelle cellule NHT, sitagliptin ha influenzato la vitalità cellulare solo alla massima concentrazione. Il trattamento con Sitagliptin riduce in modo diverso la secrezione di CXCL8 e CCL2 in cellule tiroidee, in particolare si è notato una inibizione di entrambe le chemochine soltanto nelle NHT e solo alla concentrazione più alta. Mentre non è stata osservata alcuna riduzione nella secrezione di CXCL8 né in TPC-1 né in 8505C. Per quanto riguarda CCL2 si è registrata un’inibizione di questa chemochina soltanto in una delle linee cellulari tumorali e alla massima dose in TPC-1, mentre nessuna riduzione della stessa si è avuta nelle 8505C dopo il trattamento con Sitagliptin. Complessivamente il presente studio ha mostrato molteplici effetti antitumorali del farmaco antidiabetico su cellule tumorali tiroidee. Interessante è anche la potenziale modulazione della secrezione di CXCL8 e CCL2 in NHT, infatti queste chemochine sono secrete nel microambiente tumorale anche da cellule normali. Sitagliptin in vitro si è mostrato efficace sia sui componenti solidi, sia su quelli solubili del microambiente tumorale tiroideo, pertanto in un futuro potrebbe essere considerato come potenziale composto riposizionabile per il trattamento del cancro della tiroide magari per quelle forme di tumore più aggressivo che non rispondono alle terapie tradizionali.