Absolute telomere length in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia

Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is a rare disorder of angiogenesis, inherited as an autosomal dominant trait and affecting 1 in 5000-8000 individuals. It is clinically diagnosed following the “Curaçao criteria”, that include the main signs of the pathology and the family background. Pathogenic variants related to HHT can be found in four genes involved in the TGF-β signalling pathway (ENG, ACVRL1, SMAD4 and GDF2). Telomeres are nucleoprotein structures located at the ends of chromosomes and exerting a protective function, by avoiding chromosomal fusion events and genetic information loss. These regions shorten at each DNA replication and therefore their attrition correlates with age. They are known to be related to ageing, which is confirmed by telomeric length more rapid reduction in some conditions, like progeroid diseases and inflammation. Inflammation represents a link between HHT and telomere length: among its functions, the TGF-β pathway includes an involvement in the inflammatory network, and inflammation itself is strongly connected to ageing, leading to the development of the “inflammageing” study field. The purpose of this project is the evaluation of a possible dysregulation in telomere attrition through the measurement of telomere length in hereditary hemorrhagic telangiectasia. To date, this represents the first work in this context. To this aim, a quantitative polymerase chain reaction (qPCR) approach was followed, which allowed to obtain the absolute length of telomeres in these patients. The results obtained showed no statistically significant values for telomere shortening in relation to the disease, suggesting the absence of a role of telomere shortening in this condition. However, these results may still be useful for paving the way for further more extensive studies for the investigation of the relationship between a complex rare disease and a complex biological mechanism.

La teleangectasia emorragica ereditaria (HHT) è un raro disordine dell’angiogenesi, a trasmissione autosomica dominante, che colpisce 1 individuo su 5000-8000. Viene diagnosticata a livello clinico seguendo i “criteri di Curaçao”, i quali includono i principali segni della patologia e il background familiare. Le varianti patogenetiche associate all’HHT si trovano in quattro geni (ENG, ACVRL1, SMAD4 and GDF2) coinvolti nel pathway di segnalazione del TGF-β. I telomeri sono strutture nucleoproteiche site alle estremità dei cromosomi e aventi una funzione protettiva, in quanto impediscono gli eventi di fusione cromosomica e la perdita di informazione genetica. Tali regioni si accorciano ad ogni replicazione del DNA, e pertanto la loro riduzione è correlata all’età. I telomeri sono noti per essere coinvolti nell’invecchiamento, il che è confermato dal fatto che la lunghezza telomerica si riduce più rapidamente in alcune condizioni, come le malattie progeroidi e l’infiammazione. L’infiammazione costituisce un collegamento tra HHT e lunghezza dei telomeri: tra le sue funzioni, il pathway del TGF-β include un coinvolgimento nel network infiammatorio, e la flogosi stessa è strettamente connessa all’invecchiamento, al punto da portare allo sviluppo di un campo di studi riguardo il cosiddetto “inflammageing”. Lo scopo di questo progetto è valutare una possibile disregolazione nell’accorciamento dei telomeri mediante la misurazione della lunghezza telomerica nella teleangectasia emorragica ereditaria. Ad oggi, questo lavoro costituisce il primo svolto in questo contesto. A tal fine, è stata impiegata una metodologia basata sulla reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR), il che ha permesso di ottenere una lunghezza assoluta dei telomeri nei pazienti HHT. I risultati ottenuti non hanno mostrato valori statisticamente significativi sull’accorciamento dei telomeri in relazione alla patologia, suggerendo l’assenza di un ruolo della riduzione telomerica in questa condizione. Ciononostante, questi dati possono risultare utili per aprire la strada a studi maggiormente estensivi, allo scopo di indagare sul rapporto tra una malattia rara complessa e un meccanismo biologico complesso.