Sintesi di azobenzeni fotosensibili tetra-ortho-sostituiti tramite attivazione C-H

Antimicrobial resistance (AMR) has become a major public problem, affecting humans worldwide. In recent years, the low rates of new antibiotics development, the misuse of existing treatments and the extensive use of antibiotics in animal husbandry, has favoured the rise of resistant bacteria. Gaining control over antibiotics’ activity establishes a new paradigm that provides new strategies to fight antimicrobial resistance. Photopharmacology allows us to control the biological activity of compounds with light by incorporating light-isomerizable moieties, commonly referred to as photoswitches. Among these, azobenzenes are the most popular due to their versatility. Tetra-ortho-substitution with heteroatoms grants azobenzenes a largely red-shifted trans-to-cis isomerization wavelength, making it possible to avoid the use of UV light. Although tetra-ortho-halogenated azobenzenes are more readily available, they are less robust than their tetra-methoxylated analogues. For instance, halogenated azobenzenes are not compatible with Solid Phase Peptide Synthesis. Despite the huge appeal of tetra-ortho-methoxyazobenzenes, their synthesis is plagued with limitations. In order to solve this problem, we have developed a new two-step procedure for the synthesis of tetra-ortho-methoxyazobenzenes that includes the synthesis of tetra-ortho-bromoazobenzenes via C-H activation and a subsequent nucleophilic aromatic substitution to obtain the corresponding methoxy derivatives. This approach has enabled us to obtain tetra-ortho-methoxilated azobenzenes with additional functionalization that could not be previously installed in this scaffold.

Al giorno d’oggi, l’antibiotico resistenza (AMR) risulta essere un grave problema pubblico per la salute umana in ogni parte del mondo. Negli ultimi anni, il limitato numero di nuovi antibiotici in fase di sviluppo, l'uso improprio dei trattamenti esistenti e l'uso estensivo di antibiotici nell'allevamento animale hanno favorito la crescita di batteri resistenti. Controllare l’attività degli antibiotici risulta essere un nuovo e decisivo approccio nella lotta all’antibiotico resistenza. La fotofarmacologia ci consente di controllare l'attività biologica di molecole contenenti porzioni fotoisomerizzabili, definite photoswitch, mediante l’utilizzo della luce. Tra esse, gli azobenzeni sono le più diffuse per la loro versatilità. La tetra-sostituzione con eteroatomi in posizione ortho conferisce agli azobenzeni la possibilità di isomerizzare dalla forma trans a quella cis per irraggiamento a lunghezze d’onda più alte (effetto batocromico, o red shift), evitando in questo modo l'uso della luce UV. Sebbene gli azobenzeni tetra-ortho-alogenati siano più facilmente disponibili, risultano essere meno robusti dei loro analoghi tetra-metossilati. Ad esempio, gli azobenzeni alogenati non sono compatibili con la sintesi di peptidi in fase solida. Nonostante l'enorme attrattiva dei tetra-ortho-metossiazobenzeni, la loro sintesi presenta numerose limitazioni. Per superare questo ostacolo, abbiamo sviluppato una nuova procedura in due passaggi sintetici per la preparazione di tetra-ortho-metossiazobenzeni, che include la sintesi di tetra-ortho-bromoazobenzeni tramite attivazione C-H e successiva sostituzione nucleofila aromatica per ottenere i corrispondenti derivati metossilici. Questo approccio ci ha permesso di ottenere azobenzeni tetra-ortho-metossilati in grado di supportare differenti funzionalizzazioni che non potevano essere precedentemente installate su questo scaffold.