Background: l'alterazione della BEE è considerato un meccanismo patogenetico potenzialmente rilevante in molte condizioni neurologiche, tra cui l’Alzheimer (AD). Nonostante sia stato ipotizzato che il danno alla BEE possa dipendere dalla deposizione di Aβ, la sua presenza sembra essere evento precoce in AD. sPDGFRβ è una proteina espressa dai periciti che, con astrociti e cellule endoteliali, costituiscono l'unità neurovascolare della BEE. sPDGFRβ è stato suggerito come biomarcatore della disfunzione di BEE principalmente nell'AD, in cui sono stati trovati livelli più elevati in soggetti con MCI. Inoltre, i livelli di sPDGFRβ correlano con i livelli di t-tau totale e p-tau. Obiettivo: valutare sPDGFRβ come biomarcatore della disfunzione di BEE in diverse condizioni neurologiche, principalmente nella demenza. Metodi: livelli sierici e liquorali di sPDGFRβ in ogni coorte sono stati esaminati per la correlazione. In un esame più approfondito della coorte di demenza, sPDGFRβ è stato collegato agli indicatori tradizionali della diagnosi di AD. In conclusione, sono state esaminate le correlazioni tra i valori di sPDGFRβ e le informazioni epidemiologiche, le caratteristiche cliniche, il grado di declino cognitivo valutato dal MMSE e dai test neuropsicologici e le immagini MRI. Metodi: livelli sierici e liquorali di sPDGFRβ sono stati misurati mediante ELISA in campioni di 5 diverse coorti: 42 pazienti con demenza, 10 pazienti con sclerosi multipla (SM), 9 pazienti con altri disturbi neurologici infiammatori del SNC (OIND), 26 pazienti con disturbi neurologici non infiammatori (NIND) e 25 pazienti con idrocefalo normoteso (NPH). I livelli di CSF di 5 pazienti sono stati valutati anche mediante Western Blot quantitativo. Le informazioni relative al fenotipo, al deterioramento cognitivo, al profilo neuroradiologico e ai livelli delle proteine di neurodegenerazione del liquido cerebrospinale (tra cui Tau totale, fosfo-Tau, Aβ40-42) sono state raccolte nei pazienti con demenza. Una valutazione dettagliata della permeabilità della barriera emato-liquorale è stata effettuata mettendo in correlazione il quoziente albuminico (Qalb) con i valori sierici e liquorali di sPDGFRβ e il quoziente sPDGFRβ. Utilizzando questi dati, abbiamo calcolato l'indice di sPDGFRβ. Risultati: il livello di CSF sPDGFRβ è significativamente aumentato nei pazienti con SM e demenza rispetto ai controlli. Nel sottogruppo di demenza, CSF sPDGFRβ correla positivamente con t-Tau e p-Tau, ma non con Aβ42. I livelli di sPDGFRβ non correlano con dati epidemiologici come età, diabete o abitudine al fumo. Allo stesso modo, i livelli di sPDGFRβ non sono cambiati relativamente al declino cognitivo valutato attraverso il test MMSE, i test neuropsicologici e la risonanza magnetica. Nei pazienti con SM, i livelli liquorali di sPDGFRβ non correlano con la presenza di lesioni captanti contrasto alla risonanza magnetica, chiaro marker di alterazione della BEE. Il sPDGFRβ liquorale non correla con i livelli sierici o con il grado di danno di BEE misurato tramite Qalb, suggerendo fonti diverse di sPDGFRβ nei due compartimenti. I livelli dell'indice sPDGFRβ hanno mostrato la stessa distribuzione nella maggior parte dei gruppi diagnostici. Conclusione: si conferma che CSF sPDGFRβ possa essere un indicatore affidabile del danno di BEE in condizioni neurologiche. Nei pazienti con demenza, la correlazione con i livelli di molte proteine di neurodegenerazione del CSF suggerisce una potenziale rilevanza del biomarcatore in questi disturbi. Nei pazienti con SM, la nuova descrizione di alti livelli di CSF sPDGFRβ richiede ulteriori indagini. La mancanza di correlazione tra livelli CSF e S di sPDGFRβ, e Qalb, potrebbe riflettere diverse origini di sPDGFRβ nel CSF e S. Il valore aggiunto dell'utilizzo di un indice sPDGFRβ rimane incerto. Studi futuri che valutano sPDGFRβ lo dovranno correlare con dati di DCE-MRI.
Background: the alteration of the BBB is considered a potentially relevant pathogenic mechanism in many neurological conditions including AD. Even though it has been speculated that BBB damage might depend on Aβ deposition, some evidence suggests its presence as an early event in AD pathogenesis. sPDGFRβ is a protein mainly expressed by the pericytes that, along with astrocytes and endothelial cells, constitute the neurovascular unit of the BBB. sPDGFRβ has been suggested as a potentially useful biomarker of BBB dysfunction mainly in AD, where higher levels are found in subjects with MCI. In addition, sPDGFRβ levels correlate with t-tau and p-tau levels. Objective: to evaluate sPDGFRβ as a biomarker of BBB dysfunction in several neurological conditions, and mainly in patients with dementia. Methods: Each cohort's sPDGFRβ serum and CSF levels were examined for correlation. In a more thorough examination of the Dementia cohort where subgroups were evaluated, sPDGFRβ has been linked to both traditional indicators of AD diagnosis. In conclusion, correlations between sPDGFRβ values and epidemiological information, clinical characteristics, the degree of cognitive decline assessed by the MMSE and neuropsychological tests, and MRI images were examined. Methods: sPDGFRβ levels in serum and CSF were measured by ELISA in ante-mortem samples of five different cohorts: 42 patients with Dementias, 10 patients with multiple sclerosis (MS), 9 patients with other inflammatory neurological disorders of the CNS (OINDs), 26 patients with non-inflammatory neurological disorders (NINDs) and 25 patients with normal pressure hydrocephalus (NPH). CSF levels of 5 patients were also evaluated through quantitative Western Blot. Information regarding clinical phenotype, cognitive impairment, neuroradiological profile and CSF neurodegeneration proteins levels (including total Tau, phospho-Tau, Aβ40-42) was collected from patients with Dementia. A detailed evaluation of B-CSF barrier permeability was done by correlating the albumin quotient (Qalb) with CSF and serum sPDGFRβ values and sPDGFRβ quotient. Using these data, we calculated the sPDGFRβ index. Results: CSF sPDGFRβ level was significantly increased in patients with MS and Dementia compared to controls. In the dementia subgroup, CSF sPDGFRβ positively with total Tau and phosphor-Tau, but not with Aβ42 peptide. sPDGFRβ levels did not correlate with epidemiological data such as age, diabetes or smoking habit. Similarly, sPDGFRβ levels did not change according to cognitive decline evaluated through MMSE test and neuropsychological tests, and MRI. In MS patients, CSF sPDGFRβ levels did not correlate with the presence of gadolinium enhancing lesions at brain MRI, a clear marker of BBB alteration. CSF sPDGFRβ did not correlate with serum levels or with the degree of B-CSF barrier measured as Qalb, suggesting different sources of sPDGFRβ in the two compartments. The sPDGFRβ index levels showed the same distribution across most diagnostic groups. Conclusion: we confirm that CSF sPDGFRβ might be reliable indicator of BBB dysfunction in neurological conditions. In patients with dementia, the correlation with the levels of many CSF neurodegeneration proteins suggest a potential relevance as a biomarkers in these disorders. In patients with MS, the unprecedented description of high levels of CSF sPDGFRβ warrants further investigations. The lack of correlation between CSF and serum sPDGFRβ levels, and with Qalb measures might reflect different sources contributing to sPDGFRβ levels in serum and CSF. The added value of using a sPDGFRβ index, at present, remains uncertain. Future studies evaluating sPDGFRβ will have to correlate its CSF levels with data obtained with DCE-MRI.
EVALUATION OF SERUM AND CEREBROSPINAL FLUID LEVELS OF SOLUBLE PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR RECEPTOR β (sPDGFRβ) AS A BIOMARKER OF BLOOD-BRAIN BARRIER DAMAGE IN CENTRAL NERVOUS SYSTEM NEURODEGENERATIVE AND INFLAMMATORY DISORDERS
CARLIN, GIORGIA
2022/2023
Abstract
Background: l'alterazione della BEE è considerato un meccanismo patogenetico potenzialmente rilevante in molte condizioni neurologiche, tra cui l’Alzheimer (AD). Nonostante sia stato ipotizzato che il danno alla BEE possa dipendere dalla deposizione di Aβ, la sua presenza sembra essere evento precoce in AD. sPDGFRβ è una proteina espressa dai periciti che, con astrociti e cellule endoteliali, costituiscono l'unità neurovascolare della BEE. sPDGFRβ è stato suggerito come biomarcatore della disfunzione di BEE principalmente nell'AD, in cui sono stati trovati livelli più elevati in soggetti con MCI. Inoltre, i livelli di sPDGFRβ correlano con i livelli di t-tau totale e p-tau. Obiettivo: valutare sPDGFRβ come biomarcatore della disfunzione di BEE in diverse condizioni neurologiche, principalmente nella demenza. Metodi: livelli sierici e liquorali di sPDGFRβ in ogni coorte sono stati esaminati per la correlazione. In un esame più approfondito della coorte di demenza, sPDGFRβ è stato collegato agli indicatori tradizionali della diagnosi di AD. In conclusione, sono state esaminate le correlazioni tra i valori di sPDGFRβ e le informazioni epidemiologiche, le caratteristiche cliniche, il grado di declino cognitivo valutato dal MMSE e dai test neuropsicologici e le immagini MRI. Metodi: livelli sierici e liquorali di sPDGFRβ sono stati misurati mediante ELISA in campioni di 5 diverse coorti: 42 pazienti con demenza, 10 pazienti con sclerosi multipla (SM), 9 pazienti con altri disturbi neurologici infiammatori del SNC (OIND), 26 pazienti con disturbi neurologici non infiammatori (NIND) e 25 pazienti con idrocefalo normoteso (NPH). I livelli di CSF di 5 pazienti sono stati valutati anche mediante Western Blot quantitativo. Le informazioni relative al fenotipo, al deterioramento cognitivo, al profilo neuroradiologico e ai livelli delle proteine di neurodegenerazione del liquido cerebrospinale (tra cui Tau totale, fosfo-Tau, Aβ40-42) sono state raccolte nei pazienti con demenza. Una valutazione dettagliata della permeabilità della barriera emato-liquorale è stata effettuata mettendo in correlazione il quoziente albuminico (Qalb) con i valori sierici e liquorali di sPDGFRβ e il quoziente sPDGFRβ. Utilizzando questi dati, abbiamo calcolato l'indice di sPDGFRβ. Risultati: il livello di CSF sPDGFRβ è significativamente aumentato nei pazienti con SM e demenza rispetto ai controlli. Nel sottogruppo di demenza, CSF sPDGFRβ correla positivamente con t-Tau e p-Tau, ma non con Aβ42. I livelli di sPDGFRβ non correlano con dati epidemiologici come età, diabete o abitudine al fumo. Allo stesso modo, i livelli di sPDGFRβ non sono cambiati relativamente al declino cognitivo valutato attraverso il test MMSE, i test neuropsicologici e la risonanza magnetica. Nei pazienti con SM, i livelli liquorali di sPDGFRβ non correlano con la presenza di lesioni captanti contrasto alla risonanza magnetica, chiaro marker di alterazione della BEE. Il sPDGFRβ liquorale non correla con i livelli sierici o con il grado di danno di BEE misurato tramite Qalb, suggerendo fonti diverse di sPDGFRβ nei due compartimenti. I livelli dell'indice sPDGFRβ hanno mostrato la stessa distribuzione nella maggior parte dei gruppi diagnostici. Conclusione: si conferma che CSF sPDGFRβ possa essere un indicatore affidabile del danno di BEE in condizioni neurologiche. Nei pazienti con demenza, la correlazione con i livelli di molte proteine di neurodegenerazione del CSF suggerisce una potenziale rilevanza del biomarcatore in questi disturbi. Nei pazienti con SM, la nuova descrizione di alti livelli di CSF sPDGFRβ richiede ulteriori indagini. La mancanza di correlazione tra livelli CSF e S di sPDGFRβ, e Qalb, potrebbe riflettere diverse origini di sPDGFRβ nel CSF e S. Il valore aggiunto dell'utilizzo di un indice sPDGFRβ rimane incerto. Studi futuri che valutano sPDGFRβ lo dovranno correlare con dati di DCE-MRI.È consentito all'utente scaricare e condividere i documenti disponibili a testo pieno in UNITESI UNIPV nel rispetto della licenza Creative Commons del tipo CC BY NC ND.
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https://hdl.handle.net/20.500.14239/15961