Nanocristalli di farmaci poco solubili caricati in gel eutettici bioadesivi e nanofibre elettrofilate per la veicolazione alle mucose

The drug delivery to mucosal tissue can be challenging due to the presence of a mucus layer that can act as a barrier, a limited absorption area, a variability in the physiology and anatomy, enzymatic degradation, and physiological removal mechanisms. Hydrophobic drugs are poorly soluble in water and delivering them to mucosal tissues can lead to an aggravation of these challenges. In this work, it is reported, for the first time, the development of two novel drug delivery systems: eutectogels and electrospun nanofibers, both loaded with nanocrystals for drug delivery to mucosal tissues. Nanocrystals are submicron particles made of the drug in its crystallinity state and a layer of stabilizer. Nanocrystals can help with the stability of hydrophobic drugs, due to an increased dissolution rate, saturation solubility, particle surface area and bioavailability. Moreover, they have a high drug loading efficiency and an increased bio-adhesion. Curcumin is a hydrophobic drug with a variety of therapeutic uses. Here, curcumin is transformed in 100 nm nanocrystals by the media milling technique. Eutectogels are a novel class of soft ionic materials, formed from the gelation of a Deep Eutectic Solvent (DES). In this case, curcumin nanocrystals and glyceline, a mixture of choline chloride and glycerol, were mixed with gelatin. Eutectogels demonstrated excellent elasticity, adhesion properties and they are organic solvents-free. In this work, the interaction between the curcumin nanocrystal and eutectogels was explored, but also their reversible gel-sol phase transition, that happen at mild temperature (56 °C). In vitro release profiles have also been assessed, resulting in curcumin delivery for up to four weeks, in contrast to pure curcumin coarse drug reaching only 10 % after 28 days. Therefore, eutectogels loaded with curcumin nanocrystals delivered higher drug amounts in excised porcine mucosa compared to the control. Nanofibers are produced using a polymeric solution of polyvinyl alcohol and curcumin nanocrystals by electrospinning. The result is dissolving nanofibers that can deliver nanocrystals with a particle size of ~120 nm. According to the in vitro results, nanocrystals, with their higher dissolution rate, can be released up to 100 % in 40 days. At the end, nanofibers loaded with nanocrystals were applied onto excised neonatal porcine mucosa, resulting in a greater ability to deliver curcumin, approximately 10 times more than the control group. This research leads the way for the exploration of innovative drug delivery platforms with a variety of therapeutic applications.

La veicolazione di farmaci alle mucose può essere difficile a causa della presenza di uno strato di muco che funge da barriera, di un’area di assorbimento limitata, della variabilità della fisiologia e anatomia, della degradazione enzimatica e dei meccanismi di rimozione fisiologici. I farmaci idrofobici sono scarsamente solubili in acqua e la loro veicolazione alle mucose può aggravare queste problematiche. In questo lavoro viene riportato, per la prima volta, lo sviluppo di due nuovi sistemi di veicolazione di farmaci: gel eutettici e nanofibre elettrofilate, entrambi caricati con nanocristalli per la veicolazione di farmaci alle mucose. I nanocristalli sono particelle submicroniche costituite dal farmaco nel suo stato cristallino e da uno strato di stabilizzante. I nanocristalli possono contribuire alla stabilità dei farmaci idrofobici, grazie all'aumento della velocità di dissoluzione, della solubilità, dell'area superficiale delle particelle e della biodisponibilità. Inoltre, hanno un'elevata efficienza di caricamento del farmaco e una maggiore bioadesione. La curcumina è un farmaco idrofobico con una varietà di usi terapeutici. In questo caso, la curcumina è stata trasformata in nanocristalli di 100 nm con la tecnica del media milling. I gel eutettici sono una nuova classe di materiali ionici flessibili, formati dalla gelificazione di un Deep Eutectic Solvent (DES). In questo caso, i nanocristalli di curcumina e la glicelina, una miscela di cloruro di colina e glicerolo, sono stati mescolati con la gelatina. I gel eutettici hanno dimostrato eccellenti proprietà elastiche e di adesione e sono privi di solventi organici. In questo lavoro, è stata esplorata l'interazione tra i nanocristalli di curcumina e i gel eutettici, ma anche la loro transizione reversibile di fase gel-sol, che avviene a una temperatura relativamente bassa (56 °C). Sono stati valutati anche i profili di rilascio in vitro, che hanno portato a un rilascio di curcumina fino a quattro settimane, a differenza della curcumina pura che raggiunge solo il 10% dopo 28 giorni. Successivamente, i gel eutettici caricati con nanocristalli di curcumina hanno rilasciato quantità maggiori di farmaco rispetto al controllo nella mucosa suina recisa. Le nanofibre sono state prodotte utilizzando una soluzione polimerica di alcol polivinilico e nanocristalli di curcumina mediante elettrofilatura. Il risultato è costituito da nanofibre che si dissolvono in grado di liberare nanocristalli con una dimensione delle particelle di ~120 nm. Secondo i risultati in vitro, i nanocristalli, grazie alla loro maggiore velocità di dissoluzione, possono essere rilasciati fino al 100% in 40 giorni. Infine, le nanofibre caricate con nanocristalli sono state applicate sulla mucosa neonatale suina recisa, ottenendo una maggiore capacità di rilascio della curcumina, circa 10 volte superiore rispetto al gruppo di controllo. Questa ricerca apre la strada all'esplorazione di sistemi innovativi per la veicolazione di farmaci con diverse applicazioni terapeutiche.