In this thesis, the main objective was to contribute to the synthesis of ellagic acid (E.A.), a molecule of pharmaceutical interest for its potential antimalarial, antibabesial, and antitumor effects. As a starting point, gallic acid (G.A.), its natural precursor, was chosen, and a series of 5-6 reactions were conducted to obtain the desired compound. The primary goal of this synthesis was to provide a contribution to the field of antimalarial research by utilizing ellagic acid as a potential therapeutic agent. The first reaction performed was an esterification reaction on the carboxylic group using methanol and sulfuric acid. Subsequently, a triethyl orthoformate (TOF) protective group was introduced to allow for a more selective reaction on the still reactive phenolic group. This synthetic strategy was developed with the aim of maximizing the effectiveness of ellagic acid as an antimalarial agent. For the modification of the remaining hydroxyl group, two different reactions were experimented with using methyl iodide and ethyl bromide. Both reactions were carried out in an inert and isolated environment, using potassium carbonate, high-purity acetone, and a nitrogen (N2) flow. These steps were optimized to ensure the maximum yield and purity of the desired compound. The removal of the protective group was performed in methanol as a solvent, using 12N hydrochloric acid at a temperature of approximately 60°C for at least one hour. This phase of the synthesis is crucial to obtain pure ellagic acid free from any residues that could compromise its pharmacological properties. The final step performed was the halogenation of the phenolic group using dibromo dimethylhydantoin (DBDMH) to add bromine in a solution of dichloromethane. The goal was to subsequently combine the methylated and ethylated derivatives of gallic acid and form ellagic acid through the Ullmann reaction. Unfortunately, the limited quantity of obtained product did not allow for the completion of the last synthetic step. Therefore, it is necessary to optimize the synthesis conditions in order to improve the yields of the studied synthetic steps. In conclusion, the synthetic methodology developed in this thesis work represents a solid foundation for further experimental activities aimed at developing a suitable synthetic route for the preparation of ellagic acid in quantities suitable for subsequent evaluation of its biological activity.

Nella presente tesi, l'obiettivo principale è stato contribuire alla sintesi dell'acido ellagico (E.A.), una molecola di interesse farmaceutico per i suoi potenziali effetti antimalarici, antibabesiaci ed antitumorali. Come punto di partenza, si è scelto di utilizzare l'acido gallico (G.A.), suo precursore naturale, e di condurre una serie di 5-6 reazioni per ottenere il composto desiderato. L'obiettivo primario di questa sintesi era fornire un contributo al campo della ricerca antimalarica, utilizzando l'acido ellagico come potenziale agente terapeutico. La prima reazione effettuata è stata una reazione di esterificazione sul gruppo carbossilico utilizzando metanolo e acido solforico. Successivamente, è stato introdotto un gruppo protettore trietile ortoformiato (TOF) per consentire una reazione più selettiva sul gruppo fenolico ancora reattivo. Questa strategia sintetica è stata sviluppata con l'obiettivo di massimizzare l'efficacia dell'acido ellagico come agente antimalarico. Per la modifica del gruppo idrossile restante, sono state sperimentate due diverse reazioni utilizzando metilioduro ed etilbromuro. Entrambe le reazioni sono state svolte in un ambiente inerte e isolato, utilizzando potassio carbonato, acetone ad alto grado di purezza e un flusso di azoto (N2). Questi passaggi sono stati ottimizzati per garantire la massima resa e purezza del composto desiderato. La rimozione del gruppo protettore è stata eseguita in metanolo come solvente, utilizzando acido cloridrico 12N a una temperatura di circa 60°C per almeno un'ora. Questa fase della sintesi è cruciale per ottenere un acido ellagico puro e privo di eventuali residui che potrebbero compromettere le sue proprietà farmacologiche. L'ultimo passaggio realizzato è stata l'alogenazione del gruppo fenolico mediante l'utilizzo della dibromo dimetilidantoina per aggiungere il bromo (DBDMH) in una soluzione di diclorometano. L'obiettivo era successivamente unire i derivati metilati ed etilati dell'acido gallico e formare l'acido ellagico tramite la reazione di Ullmann. Purtroppo, la quantità ridotta di prodotto ottenuto non ha permesso di procedere con l'ultimo passaggio sintetico. Risulta pertanto necessario ottimizzare le condizioni di sintesi al fine di migliorare le rese dei passaggi sintetici studiati. In conclusione, la metodologia sintetica sviluppata nel presente lavoro di tesi rappresenta una base solida per ulteriori attività sperimentali finalizzate alla messa a punto di una via sintetica idonea alla preparazione dell’acido ellagico in quantità idonee alla successiva valutazione dell’attività biologica

Contributo nella sintesi dell'acido ellagico - Contribution in the synthesis of ellagic acid

KONCI, TOMAS
2021/2022

Abstract

In this thesis, the main objective was to contribute to the synthesis of ellagic acid (E.A.), a molecule of pharmaceutical interest for its potential antimalarial, antibabesial, and antitumor effects. As a starting point, gallic acid (G.A.), its natural precursor, was chosen, and a series of 5-6 reactions were conducted to obtain the desired compound. The primary goal of this synthesis was to provide a contribution to the field of antimalarial research by utilizing ellagic acid as a potential therapeutic agent. The first reaction performed was an esterification reaction on the carboxylic group using methanol and sulfuric acid. Subsequently, a triethyl orthoformate (TOF) protective group was introduced to allow for a more selective reaction on the still reactive phenolic group. This synthetic strategy was developed with the aim of maximizing the effectiveness of ellagic acid as an antimalarial agent. For the modification of the remaining hydroxyl group, two different reactions were experimented with using methyl iodide and ethyl bromide. Both reactions were carried out in an inert and isolated environment, using potassium carbonate, high-purity acetone, and a nitrogen (N2) flow. These steps were optimized to ensure the maximum yield and purity of the desired compound. The removal of the protective group was performed in methanol as a solvent, using 12N hydrochloric acid at a temperature of approximately 60°C for at least one hour. This phase of the synthesis is crucial to obtain pure ellagic acid free from any residues that could compromise its pharmacological properties. The final step performed was the halogenation of the phenolic group using dibromo dimethylhydantoin (DBDMH) to add bromine in a solution of dichloromethane. The goal was to subsequently combine the methylated and ethylated derivatives of gallic acid and form ellagic acid through the Ullmann reaction. Unfortunately, the limited quantity of obtained product did not allow for the completion of the last synthetic step. Therefore, it is necessary to optimize the synthesis conditions in order to improve the yields of the studied synthetic steps. In conclusion, the synthetic methodology developed in this thesis work represents a solid foundation for further experimental activities aimed at developing a suitable synthetic route for the preparation of ellagic acid in quantities suitable for subsequent evaluation of its biological activity.
2021
Contribution in the synthesis of ellagic acid
Nella presente tesi, l'obiettivo principale è stato contribuire alla sintesi dell'acido ellagico (E.A.), una molecola di interesse farmaceutico per i suoi potenziali effetti antimalarici, antibabesiaci ed antitumorali. Come punto di partenza, si è scelto di utilizzare l'acido gallico (G.A.), suo precursore naturale, e di condurre una serie di 5-6 reazioni per ottenere il composto desiderato. L'obiettivo primario di questa sintesi era fornire un contributo al campo della ricerca antimalarica, utilizzando l'acido ellagico come potenziale agente terapeutico. La prima reazione effettuata è stata una reazione di esterificazione sul gruppo carbossilico utilizzando metanolo e acido solforico. Successivamente, è stato introdotto un gruppo protettore trietile ortoformiato (TOF) per consentire una reazione più selettiva sul gruppo fenolico ancora reattivo. Questa strategia sintetica è stata sviluppata con l'obiettivo di massimizzare l'efficacia dell'acido ellagico come agente antimalarico. Per la modifica del gruppo idrossile restante, sono state sperimentate due diverse reazioni utilizzando metilioduro ed etilbromuro. Entrambe le reazioni sono state svolte in un ambiente inerte e isolato, utilizzando potassio carbonato, acetone ad alto grado di purezza e un flusso di azoto (N2). Questi passaggi sono stati ottimizzati per garantire la massima resa e purezza del composto desiderato. La rimozione del gruppo protettore è stata eseguita in metanolo come solvente, utilizzando acido cloridrico 12N a una temperatura di circa 60°C per almeno un'ora. Questa fase della sintesi è cruciale per ottenere un acido ellagico puro e privo di eventuali residui che potrebbero compromettere le sue proprietà farmacologiche. L'ultimo passaggio realizzato è stata l'alogenazione del gruppo fenolico mediante l'utilizzo della dibromo dimetilidantoina per aggiungere il bromo (DBDMH) in una soluzione di diclorometano. L'obiettivo era successivamente unire i derivati metilati ed etilati dell'acido gallico e formare l'acido ellagico tramite la reazione di Ullmann. Purtroppo, la quantità ridotta di prodotto ottenuto non ha permesso di procedere con l'ultimo passaggio sintetico. Risulta pertanto necessario ottimizzare le condizioni di sintesi al fine di migliorare le rese dei passaggi sintetici studiati. In conclusione, la metodologia sintetica sviluppata nel presente lavoro di tesi rappresenta una base solida per ulteriori attività sperimentali finalizzate alla messa a punto di una via sintetica idonea alla preparazione dell’acido ellagico in quantità idonee alla successiva valutazione dell’attività biologica
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.14239/16008