Drug repurposing dell’acido folico nelle patologie neurodegenerative: implicazioni sull’espressione di HuD e BDNF

I processi post-trascrizionali, che regolano il metabolismo dell’RNA, svolgono un ruolo chiave nella modulazione dell’espressione dei prodotti genici finali, poiché consentono un rapido adattamento dei livelli proteici al variare delle condizioni ambientali. La regolazione di questi processi avviene principalmente grazie all’intervento delle RNA binding proteins (RBP), capaci di influenzare diversi aspetti del destino dei trascritti. Le RBP sono fattori trans-acting che legano selettivamente sequenze ricche in residui di adenina e di uracile (adenine-uracil rich elements, ARE) modulando in modo positivo o negativo soprattutto, ma non solo, la stabilità e/o la velocità di traduzione dei trascritti. Fra le RBP più studiate vi è la famiglia delle proteine ELAV (Embryonic Lethal Abnormal Vision) costituita da quattro membri: HuR, ubiquitariamente espressa e predominante nel nucleo, e le nELAV (neuron specific members) che comprendono HuB, HuC e HuD, espresse specificatamente nei neuroni centrali e periferici e localizzate nel citoplasma. Tra le nELAV, la proteina HuD svolge un ruolo fondamentale nei processi di regolazione post-trascrizionale di diversi mRNA coinvolti nei meccanismi neuronali di differenziamento, sviluppo morfologico e plasticità sinaptica. Tra i principali mRNA bersaglio di HuD vi è quello della neurotrofina BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), fondamentale per lo sviluppo e la sopravvivenza neuronale, la plasticità sinaptica e la funzione cognitiva. Di conseguenza, alterazioni nell’espressione o nella funzione della proteina HuD si riflettono sull’espressione di BDNF e possono contribuire allo sviluppo di patologie che coinvolgono il sistema nervoso. Sulla base di queste premesse, la proteina HuD potrebbe rappresentare un nuovo e potenziale bersaglio farmacologico per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Grazie ad uno studio di drug repurposing è stato identificato l’acido folico quale molecola in grado di legare la proteina HuD mediante legami stabili. Successivamente, attraverso studi in vitro in cellule neuronali SH-SY5Y è stato indagato l’effetto del trattamento con acido folico sui livelli di espressione di HuD, e a valle, di BDNF. I risultati ottenuti mostrano che nelle cellule trattate con acido folico si assiste ad un aumento del contenuto sia di trascritto sia di proteina HuD. Tali risultati suggeriscono che la proteina HuD venga attivata dall’acido folico e che sia in grado di aumentare non solo la stabilità del trascritto di BDNF, ma anche quella del proprio trascritto, con un impatto positivo sulla relativa espressione proteica. Parallelamente, si osserva anche un incremento dei livelli di BDNF sia in termini di mRNA che di proteina. Considerando il ruolo critico svolto da HuD nelle malattie del sistema nervoso, questi dati potrebbero rappresentare un punto di partenza per ulteriori studi rivolti a valutare l’utilizzo di nuove molecole in grado di stimolare l’attività della proteina HuD per il trattamento delle malattie neurodegenerative.